Az artesunátnak a TGF - β / Smad útvonalon alapuló, a lépfibrózist enyhítő mechanizmusa 2 típusú cukorbetegségben szenvedő patkányokban
A 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) krónikus anyagcsere-betegség. Mivel a T2DM előfordulási aránya folyamatosan emelkedik, a T2DM a harmadik olyan krónikus betegséggé vált, amely az emberi egészséget veszélyezteti a világon. Emellett a fiatalok körében az előfordulási arány és a prevalencia világszerte emelkedik. Ha nem kezelik időben, egy sor súlyos betegség és célszervi károsodás következik be, ami megrövidíti a cukorbetegek életét. Amikor a T2DM betegek magas vércukorszintje oxidatív stresszt és a gyulladásos faktorok emelkedett szintjét okozza, ez lépsejt apoptózishoz és immunrendszeri diszfunkcióhoz vezethet, ami végül lépkárosodáshoz vezet. Ugyanakkor a túlzott gyulladásos válasz lépfibrózist okozhat, és a kollagénrostok proliferációja tovább korlátozhatja a lép vérellátását, visszafordíthatatlan károsodást okozva a betegeknek. Jelenleg azonban nincs hatékony módszer a T2DM-betegek lépkárosodásának és fibrózisának megelőzésére és kezelésére. A transzformáló növekedési faktor béta (TGF - β) és fő útvonala, a TGF - β/Smad azonban szorosan összefügg a fibrózis progressziójával. Tanulmányok kimutatták, hogy a TGF - β/Smad fontos szabályozó szerepet játszik a különböző szervek, például a tüdőfibrózis, a vesefibrózis, a májfibrózis és a hasnyálmirigy-fibrózis fibrózisában. Azonban kevés hazai és külföldi jelentés szól arról, hogy ez összefügg-e a lépfibrózissal.
Az artesunát (ART), egy kínai gyógynövényből, az artemizininből kivont természetes szeszkviterpén-lakton vegyület, a maláriaellenes szerek első vonalbeli kezelési gyógyszere. Az elmúlt években a kutatások azt is megállapították, hogy az ART daganatellenes, immunszabályozó, vírusellenes, fibrózisellenes és egyéb hatásokkal is rendelkezik. A kutatócsoport korai kutatásai során megállapították, hogy az ART nemcsak a cukorbeteg patkányok vércukorszintjét képes csökkenteni, hanem megelőző hatással van a vesére, a tüdőfibrózisra és az oxidatív stresszre is. Azt azonban, hogy az ART hatással van-e a T2DM lépszövetére és annak fibrózisára, nem vizsgálták, és az ezzel kapcsolatos mechanizmust sem tárták fel. Ezért ebben a kísérletben az ART hatását figyeljük meg a T2DM patkányok lépének szerkezetére és fibrózisára egy T2DM patkánymodell létrehozásával. És feltárni, hogy ez összefügghet-e a TGF - β/Smad útvonallal.

A lép az emberi szervezet legnagyobb immunszerve, és funkciói közé tartozik elsősorban a vérszűrés, a vörösvértestek, az antigének és idegen testek öregedése, valamint az immunválasz. A T2DM az anyagcsere-betegségek egy csoportja, és a hosszú távú hiperglikémia oxidatív stresszt és több szerv károsodását okozhatja. Oxidatív stressz körülmények között a lépszövetben abnormális citokinek termelődnek, ami a lép megnagyobbodásához és fibrózishoz vezet, ami a betegeknél lépkárosodáshoz vezet. Amikor a lépszövetben fibrózis alakul ki, a központi artéria intimája megvastagszik és a környező kollagénrostok proliferálnak, ami korlátozza a lép szinuszoidjainak tágulását és a vértároló funkció csökkenéséhez vezet, ami elégtelen véráramlást és az eredeti élettani funkciók károsodását eredményezi. A kutatócsoport előzetes kutatásai szerint a T2DM patkányok 50mg/kg-os ART-koncentráció mellett hatékonyan képesek kifejteni a gyógyszerhatást anélkül, hogy májtoxicitást okoznának. Ezért ezt határozták meg a kísérlet végső koncentrációjaként. Ebben a kísérletben SD patkánymodellt hoztak létre, és pozitív kontrollként a T2DM kezelésére általánosan használt gyógyszert, a metformint használták. A HE-festés azt mutatta, hogy a T2DM-patkányok lépének központi artériája megvastagodott, és a lépzsinór széle keskeny volt. A gyógyszeres kezelés után a lép szerkezete javult. A Masson-festés azt mutatta, hogy a DM csoportban a központi artéria és véna körül a kollagénrostok száma megnövekedett a CON csoporthoz képest, míg a kék rostok lerakódása minden gyógyszeres csoportban csökkent, és a különbség statisztikailag szignifikáns volt, ami bizonyos mértékig arra utal, hogy az ART védő hatással van a lép szerkezetére és a fibrózisra.
A fibrózis elve a szervparenchimasejtek elhalásának patológiai folyamata, amelyet a gyulladás, az extracelluláris mátrix (ECM) abnormális növekedése és túlzott lerakódása okoz a szövetekben, ami szintén a T2DM gyakori tünete, beleértve a vesefibrózist, a tüdőfibrózist, a májfibrózist stb. Minél több a rostos kötőszövet a szövetekben, annál könnyebben halnak el a sejtek, ami végül szervi elégtelenséghez vezet. A fibrózis mechanizmusa elsősorban a TGF - β/Smad útvonalhoz kapcsolódik. A TGF - β fontos tényező a fibrózisban, szabályozza a sejtnövekedést és az apoptózist, beleértve három altípust. Közülük a TGF - β 1 rendelkezik a legerősebb aktivitással, és fontos szerepet játszik a fibrózis folyamatában. Egyrészt elősegíti az ECM termelését és saját jelátviteli útvonalán keresztül indukálja a fibrózist. Másrészt gátolhatja a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) termelését és elősegítheti a kollagén növekedését, súlyosbítva a fibrózist. A rekombináns humán fehérjecsalád (smad családtag) a TGF - β egyik downstream kulcs receptor fehérjecsaládja, beleértve az aktivált típusokat, mint a Smad2, Smad3, Smad5, és a gátló típusokat, beleértve főként a smad7-et. A Smad7, mint a TGF - β jelátvitel kulcsfontosságú negatív szabályozója, gátolhatja a fibrózist a receptoraktivitás blokkolásával, a receptor degradációjának indukálásával vagy a Smad2/3-DNS kötődés zavarásával. Amikor cukorbetegeknél szöveti fibrózis lép fel, a TGF - β 1 expressziója megnő, és specifikusan kötődik a Smad2-hez és Smad3-hoz. A Smad7 gátolt, ami növeli a jelátvitelt a sejtmembránból a sejtmagba, így aktiválja a downstream célgént a fibrózis elősegítése érdekében. A kutatások azt mutatják, hogy amikor a TGF - β/Smad útvonal aktiválódik, a downstream célgén, a kollagén I is megnő a szövet lerakódásában, így súlyosbítva a szöveti fibrózis mértékét.
Zhang és munkatársai megállapították, hogy a nagy dózisú cink képes megelőzni és kezelni a lépfibrózist, és a mechanizmusa a TGF - β, a kollagén I és az α - simaizomaktin (α - SMA) tartalmának csökkentésével érhető el a lépszövetben, ezáltal növelve az ECM lebontását. Egyes tudósok azt is megállapították, hogy a TGF - β/Smad jelátviteli útvonal részt vesz a cukorbetegség célszervi fibrózisának folyamatában. A kezelés után javíthatja a cukorbetegség célszervi fibrózisát a kollagén I, TGF - β, Smad2, Smad3 expressziójának csökkentésével. Ebben a kísérletben immunhisztokémia, Western blot és qRT PCR segítségével megállapították, hogy a DM csoportba tartozó patkányok lépszövetében a TGF - β 1, Smad2 és Kollagén I tartalma szignifikánsan magasabb volt, mint a CON csoporté, míg a Smad7 expressziója csökkent. A TGF - β 1, a Smad2 és a Kollagén I fehérje- és mRNS-expressziós szintje szignifikánsan csökkent, a Smad7 tartalma pedig szignifikánsan nőtt az egyes gyógyszercsoportokban, a statisztikai különbségek összhangban voltak a fenti eredményekkel.
Összefoglalva, az ART nemcsak a T2DM-patkányok vércukorszintjét csökkentheti, hanem nagyszerű kilátásokkal rendelkezik a T2DM-patkányok lépindexének, lépsúlyának és lépszerkezetének változásaira is. Az is kiderül, hogy az ART-nek bizonyos szerepe van a T2DM-patkányok lépfibrózisának megelőzésében és kezelésében, és a kombinált csoport hatása jelentősebbnek tűnik, és a mechanizmusa a TGF - β / Smad jelátviteli útvonal gátlásával is összefügghet, ami elméleti alapot nyújt a lépkárosodás és a lépfibrózis gyógyszeres kezelésének tanulmányozásához a 2. típusú cukorbeteg patkányoknál.