A baicalin gyulladáscsökkentő hatásának mechanizmusának vizsgálata a kolorektális rákra a Hedgehog jelátviteli útvonalon alapulva
A vastagbélrák (CRC) világszerte az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat, amely a diagnosztizált rosszindulatú daganatok mintegy 10%-ét teszi ki. A hosszú távon visszatérő krónikus gyulladásos beszűrődés a vastagbélrák gyakori oka, amely a bélszövet ismételt ingerlése révén végül vastagbélgyulladással összefüggő vastagbélrákká (CAC) alakulhat. Ezért a gyulladásos beszűrődés ellenőrzésére irányuló, tudományosan hatékony kezelési stratégiák feltárása a vastagbélrák megelőzésének és kezelésének fontos eszköze. Jelenleg, bár a kemoterápia, a sugárkezelés és a sebészeti kezelés jelentősen javította a betegek túlélési ciklusát, a kemoterápia és a sugárkezelés mellékhatásait a betegek széles körben kritizálták. Ezenkívül a betegeknél a vastagbélrák kiújulása vagy távoli áttétképzése normális körülmények között is előfordulhat. Ezért sürgősen meg kell keresni a rendkívül hatékony és alacsony toxicitású gyulladáscsökkentő gyógyszereket a vastagbélrák kezelésére.

A hosszú távú klinikai gyógyszeres megfigyelés és kezelés során osztályunk megállapította, hogy a hagyományos kínai gyógyszert, a Huangqin-t, képlet formájában, gyakran használják a gyulladásos vastagbélrák klinikai kezelésében és a gyulladásos rák progressziójának enyhítésében. Jelentősen javíthatja a betegek bélgyulladásos tüneteit. Irodalmi kutatások során megállapították, hogy a Huangqin főzet, amelynek fő összetevője a Huangqin, képes enyhíteni a dextrán-szulfát-nátrium (DSS) - indukált vastagbélgyulladást egerekben a Th17/Treg sejtek számának szabályozásával és a pro-inflammatorikus citokinek felszabadulásának gátlásával. A baicalin a Scutellaria baicalensis Georgi hagyományos kínai gyógynövényből származó flavonoid vegyület. A modern farmakológiai kutatások kimutatták, hogy a baicalin különböző farmakológiai tevékenységekkel rendelkezik, például gyulladáscsökkentő, antioxidáns, májfibrózis elleni, szívizomvédő és tumorellenes hatással. A baicalin kapszulákat, amelyek fő hatóanyaga a baicalin, klinikailag akut és krónikus májgyulladás, valamint a tartósan fennálló májgyulladás kiegészítő terápiájaként alkalmazzák. Az elmúlt években fokozatosan felismerték e természetes hatóanyag előnyeit a vastagbélrák kezelésében, különösen a vastagbélrák klinikai kezelésének adjuváns gyógyszereként. Ezenkívül a vizsgálatok kimutatták, hogy a Hedgehog jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a vastagbélrák gyulladásos átalakulási folyamatában, és kóros aktiválása elősegítheti a vastagbélráksejtek többféle folyamatát, például a proliferációt, a migrációt és az inváziót. Amikor a Hedgehog jelátviteli útvonal aktiválódik, a Sonic Hedgehog (SHH) expressziója megnő, ami viszont feloldja a G fehérjéhez kapcsolt receptor (SMO) aktivitásának gátlását, ezáltal enyhíti a szerin/threonin protein kináz (SUFU) aktiválódási folyamatát. Ezt követően a cink-ujj doméneket tartalmazó transzkripciós faktor (Glioma, Gli1) fehérjék a sejtmagba szállítódnak, hogy érett feldolgozó komplexeket képezzenek, ami a Hedgehog jelátviteli útvonal downstream célgének expressziós szintjének növekedéséhez vezet, ami túlzott sejtproliferációt okoz, és különböző patológiai folyamatokhoz vezet, mint például kóros tumorproliferáció, metasztázis és invázió.

Ezért az előzetes kísérletek alapján ez a tanulmány az emberi vastagbélrák SW620 sejtmodellt és az AOM / DSS indukált gyulladásos vastagbélrák modellt használta, a Hedgehog jelátviteli útvonalat kiindulópontként használva, hogy szisztematikusan vizsgálja a baicalin vastagbélrákellenes hatását mind in vivo, mind in vitro szinten, és feltárja a baicalin gyulladáscsökkentő mechanizmusát a Hedgehog jelátviteli útvonal által közvetített gyulladáscsökkentő mechanizmusát a vastagbélrákban. A cél a baicalin innovatív célpontjainak hosszú távú feltárása a vastagbélrák elleni küzdelemben, és gazdag kutatási alapot nyújt a klinikai egyszeri/szinergikus gyógyszerhasználathoz.

Az elmúlt években a természetes növényekből származó aktív vegyületek fokozatosan a rákkezelés központi szakaszába léptek, ígéretes utat biztosítva a különböző rosszindulatú daganatok, köztük a gyulladásos vastagbélrák hatékony megelőzéséhez és kezeléséhez természetes termékek felhasználásával. A baicalin egy növényi eredetű flavonoid vegyület, amely különböző funkciókkal rendelkezik, mint például gyulladáscsökkentő, mikrobiális fertőzés elleni és rosszindulatú daganatellenes. A főként baicalinból álló baicalin kapszulákat jelenleg a klinikai gyakorlatban akut, krónikus és tartós hepatitis adjuváns terápiájaként alkalmazzák. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a baicalin képes gátolni a Hedgehog jelátviteli útvonal aktiválódását, ezáltal elnyomja az SW620 vastagbélráksejtek proliferációját, sejt apoptózist indukál, és gátolja a gyulladásos faktorok beszivárgását. Ez arra utal, hogy a baicalin ígéretes adjuváns terápia lehet a gyulladáscsökkentő kolorektális rákban. A baicalinnak az NCM460 sejtek proliferációjára gyakorolt gátló hatása azonban ebben a vizsgálatban óvatosságra int, és a baicalin magas koncentrációi és hosszan tartó expozíciója által az NCM460 sejtekre gyakorolt gátló hatások elkerülését javasolja.

A Hedgehog jelátviteli útvonal az utóbbi években felfedezett fontos jelátviteli útvonal, amely részt vesz a vastagbélrák kialakulásában és fejlődésében. Ebben a jelátviteli útvonalban, amikor a fontos szabályozó faktor SMO aktiválódik, a SUFU leválik a Gli1-ről, lehetővé téve a Gli1 felszabadulását és ezt követően a downstream célgének átírását, ami az onkogén c-Myc expressziós szintjének növekedéséhez vezet, amely részt vesz a rákos sejtek osztódásában és a sérült DNS javításában. A Gli1, mint kulcsfontosságú transzkripciós aktivátor és végső kontrollpont, amely közvetlenül szabályozza a Hedgehog jelátviteli útvonal végén lévő downstream célgéneket, a Gli1 abnormális funkcionális állapota közvetlenül a különböző downstream céltényezők expressziós szintjének változásához vezet, és ezáltal befolyásolja a vastagbélráksejtek rosszindulatú fenotípusát, például a proliferációt, az apoptózist és az inváziót. Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy a baicalin kaszkádszerűen szabályozhatja a Hedgehog jelátviteli útvonalhoz kapcsolódó mRNS- és fehérjeexpressziót, végső soron csökkentve a Gli1 terminális kontrollfaktor kifejeződését. Ez nagy jelentőséggel bír a baicalin számára a vastagbélrák rosszindulatú fenotípusának ellenőrzésére vagy késleltetésére. Ennek a szabályozási pontnak a rákhoz kapcsolódó downstream faktor biológiájára gyakorolt szabályozó hatása azonban még további feltárást igényel.
A vastagbélrák ismert kockázati tényezőjeként a hosszú távú, visszatérő krónikus gyulladás gyulladásos faktorok, ROS és nitrogén anyagok révén közvetve genetikai instabilitást és epigenetikai módosításokat idézhet elő, ami a rák kialakulásához vezethet. Konkrétan, amikor a szervezet belső/külső sérüléssel vagy más kapcsolódó gyulladásos ingerekkel találkozik, aktiválja az immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos sejteket, amelyek aztán nagy mennyiségű citokint, például IL-1 β, IL-6 és TNF - α-t választanak ki, hogy az extracelluláris mátrixszal új gyulladásos infiltrációs mikrokörnyezetet alakítsanak ki, ami végül rákhoz vezet. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a nagy dózisú baicalin képes csökkenteni az IL-1 β, IL-6 és TNF - α gyulladásos faktorok szekrécióját in vitro és in vivo, ami arra utal, hogy a gyulladásos mikrokörnyezet változásainak gátlásával megelőzheti a vastagbélrák kialakulását. Az irodalmi beszámolók szerint a vastagbélben a Hedgehog jelátvitel gátlásának hatása nem közvetlenül magukat a vastagbél epitélsejtjeit érinti, hanem inkább a stromasejtekre hat, hogy az IL-10 immunregulációs citokin expresszióját indukálja, ezáltal gátolja a gyulladásos bélsérülést. Ezért az ebben a cikkben vizsgált gyulladásos tényezők és a Hedgehog jelátviteli útvonal közötti belső kapcsolat még további feltárást igényel.
Általánosságban elmondható, hogy a rosszindulatú daganatok kezelése során nehéz elegendő rákellenes hatást elérni egyetlen molekuláris célpont szabályozásával. Ezért a klinikai gyakorlatban a vastagbélrák kezelése gyakran kombinált és szinergikus megközelítést alkalmaz a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságának fokozása vagy a toxikus mellékhatások csökkentése érdekében. A klasszikus Hedgehog kaszkád jelátviteli útvonalról kimutatták, hogy szoros kapcsolatban áll a vastagbélrák betegség progressziójával és gyógyszerrezisztenciájával. Ennek alapján ez a tanulmány a klinikai szükségleteken alapul, és a hagyományos kínai gyógyászati monomerek hatékony összetevőjének, a baicalinnak a molekuláris mechanizmusát tisztázza a kolorektális rák elleni küzdelemben a fent említett klasszikus útvonalakon keresztül. Ez biztos alapot nyújt a klinikai kombinált terápiához, és egyben kutatócsoportunk jövőbeli kutatási iránya is lesz.
Az előzetes kísérleti kutatások alapján ez a cikk tovább tisztázza a baicalin gyulladáscsökkentő mechanizmusát a vastagbélrák ellen in vitro és in vivo, modern farmakológiai módszerekkel. Figyelembe véve azonban a rosszindulatú daganatképződés összetettségét és a különböző tumorsejt-törzsek közötti különbségeket, a baicalin gyulladáscsökkentő hatása közötti összefüggést a vastagbélrákra in vitro és in vivo a továbbiakban is átfogóan kell vizsgálni több sejt- vagy állatmodellben. Ugyanakkor, bár ez a tanulmány megerősítette a baicalin gyulladáscsökkentő hatását a kolorektális rákra a Hedgehog jelátviteli útvonal gátlásával és a gyulladásos faktorok expressziójának csökkentésével, a kettő kutatási tartalma viszonylag elszigetelt, és az in vitro és in vivo hatások bizonyos különbségeket mutatnak. A kettő közötti "crosstalk" mechanizmus további tisztázása még mindig szükséges. E kutatás alapján kutatócsoportunk a vastagbélrákkal kapcsolatos betegségek állatmodelljeit fogja használni a tudományos kérdés mélyreható kutatásához. Ez a cikk gazdag tudományos alapot nyújt a Hedgehog jelátviteli útvonal értékének további kidolgozásához a vastagbélrák kezelésében, és szilárd elméleti támogatást nyújt a baicalin alkalmazásához a vastagbélrák kezelésében.