A Scutellaria baicalensis hatékony összetevőinek mechanizmusának és hatékonyságának vizsgálata az alkoholos májbetegségre a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás alapján
Az alkoholos májbetegségek (ALD) széles klinikai szövettani spektrumot ölelnek fel, beleértve a korai, egyszerű hepatikus steatózist, valamint a közép- és késői stádiumú alkoholos hepatitist, a májfibrózist és az alkoholos cirrózist. Az ALD jelenlegi legjobb megelőzési és kezelési módszere még mindig az alkoholtól való tartózkodás, és a kortikoszteroidok klinikai alkalmazása csak részben enyhíti a tüneteket és rövid távú túlélési előnyöket biztosít. Jelenleg nincsenek megfelelő specifikus gyógyszerek a klinikai gyakorlatban. Az ALD etiológiája, patogenezise és klinikai megnyilvánulásai szerint a hagyományos kínai orvoslás az ALD-t három szakaszra osztja: a "borstagnálás" korai szakasza, amelyet a nedvesség és a hő okoz, a "borfüggőség" középső szakasza, amelyet a qi stagnálása és a vér pangása okoz, és a "borstagnálás" késői szakasza, amelyet a pozitív qi hiánya okoz. A kezelési módszerek a különböző szakaszokban eltérőek. A korai szakaszban a fő hangsúly a máj megnyugtatásán és a depresszió enyhítésén, a hő és a nedvesség tisztításán van. A középső szakaszban a fő hangsúly a vérkeringés elősegítésén és a vér pangásának megszüntetésén van. A későbbi szakaszban a fő hangsúly a lép erősítésére, valamint a máj és a vesék táplálására helyeződik.
A Scutellaria Radix a Scutellaria baicalensis, a Lamiaceae családba tartozó növény szárított gyökere. A hagyományos kínai orvoslásban a hőtisztító kategóriába tartozik, és hő- és nedvességtisztító, tűztisztító és méregtelenítő, vérzéscsillapító és vetélésmegelőző hatású. Jól használható az ALD kezelésére a korai és a középső szakaszban. Ugyanakkor a Scutellaria baicalensis májvédelméről szóló vonatkozó vizsgálatokkal kombinálva megállapítható, hogy a Scutellaria baicalensis és hatóanyagai védik a májsejteket és csökkentik a máj kóros károsodásának mértékét az oxidatív stresszválasz gátlásával, a gyulladásos faktorok beszivárgásának elfojtásával, a májsejtek apoptózisának csökkentésével és a lipidanyagcsere szabályozásával. A Huangqin farmakológiai anyagának alapja, hatásmechanizmusa és mechanizmusa az ALD megelőzésében és kezelésében azonban még nem tisztázott. Ez a tanulmány hálózati farmakológiát, molekuláris dokkolási technológiát és in vitro sejtkísérleteket használt a Scutellaria baicalensis hatóanyagainak és megfelelő hatásútjainak előzetes feltárására az ALD megelőzésében és kezelésében, annak érdekében, hogy hivatkozási alapot nyújtson a Scutellaria baicalensis és hatóanyagainak mélyreható kutatásához, új gyógyszerek fejlesztéséhez és klinikai alkalmazásához az ALD megelőzésében és kezelésében.

A hepatitis B és C megelőzése és kezelése terén Kínában elért tartósan jó eredmények, valamint a gazdaság gyors fejlődése és az alkoholkultúra széles körű elterjedése alapján az ALD által okozott májzsugorodás, májsejtes karcinóma és még a beteghalálozások aránya is tovább fog nőni. A hagyományos kínai orvosi rendszerben nincs az "alkoholos májbetegség" fogalma, de klinikai megnyilvánulásai, etiológiája és patogenezise szerint osztályozható, és megfelelhet az "alkoholbetegségnek", "alkoholos sérülésnek", "alkoholfüggőségnek", "alkoholos sárgaságnak" stb. A kezelési módszerek közé tartozik elsősorban a lép és a gyomor erősítése, a máj megnyugtatása és az epeáramlás elősegítése, a hő és a nedvesség eltávolítása, valamint a zavarosság megszüntetése. A Scutellaria baicalensis hagyományos kínai gyógyszer a hőtisztító és nedvességszárító gyógyszerek kategóriájába tartozik. Jelenleg a Scutellaria baicalensis-t elsősorban az ALD korai és középső szakaszában alkalmazzák. A Scutellaria baicalensis farmakológiai anyagalapja, hatásútja és mechanizmusa az ALD megelőzésében és kezelésében azonban még nem világos, ezért bizonyos kutatási értékkel bír.

A hálózati farmakológiai technikák alkalmazásával megállapítható, hogy a fehérje kölcsönhatási hálózatok kulcsfontosságú célpontjai az SRC, az AKT1 és a PIK3R1. Ez a három proteáz szerkezetileg aktiválódhat szinte minden ráktípusban az upstream jelátviteli molekulák aktiválása vagy az útvonal komponenseinek mutációi révén. Közülük az SRC, mint az elsőként felfedezett rákkeltő gén, számos jelátviteli útvonalban részt vesz a downstream célfehérjék foszforilációjában. Különböző útvonalakon szabályozza a sejtek túlélését, adhézióját, proliferációját, motilitását és angiogenezisét. Ezenkívül az SRC konstitutív aktivitása elősegítheti és fenntarthatja a gyulladás és a sejtanyagcsere átprogramozását is, ezáltal szinkronizálva a tumoros mikrokörnyezet kialakulásával és aktívan fenntartva a tumor növekedését. Az AKT1, mint a PI3K/AKT jelátviteli útvonal központi tagja, a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) szabályozó alegység alfa (p85-ALPHA) kódoló PIK3R1 által aktiválható. Az ebben a tanulmányban szereplő fehérje-fehérje kölcsönhatás PPI diagramjával kombinálva ismét megerősítheti a kettő közötti szoros upstream és downstream kapcsolatot.

A KEGG dúsítással kapott 20 legjobb jelátviteli útvonal közül a legtöbb a "karcinogenezis útvonalához" tartozik, ami azt jelzi, hogy a Scutellaria baicalensis elsősorban a májsejtek karcinogenezisének megelőzésével vagy gátlásával kezeli az ALD-t. Az EGFR, mint az ErbB család tipikus tirozin-kináz receptora, nagymértékben kifejeződik a májban. Alkoholfogyasztás után az EGFR aktiválódhat az angiotenzin II-hez és annak AT1R receptorához való kötődés feltétele mellett. Ugyanakkor az EGFR a Ras-Raf-1-MAP2K/MEK-MAPK/ERK sejtszignálútvonal csomópontjaként működhet, serkentve a PIK3R1 fehérje rendellenes expresszióját és befolyásolva a PI3K/AKT jelátviteli útvonalat. A PI3K/AKT jelátviteli útvonal szorosan kapcsolódik számos gyulladásos betegséghez, és a tumorok egyik kulcsfontosságú jelátviteli útvonalának tekinthető. Korábbi tanulmányok megerősítették, hogy a Scutellaria baicalensis elősegítheti a p-PI3K, p-Akt és Glut2 foszforilációját az IRS1, PI3K, Akt2 és Glut2 mRNS expressziójának felszabályozásával, ezáltal leküzdve a PI3K / Akt inzulin jelátviteli útvonal károsodását és aktívan javítva a hepatitist. Az ALD patogén tényezőit összehasonlítva megállapítható, hogy a szív- és érrendszeri betegségekhez (CVD) hasonlóan magában foglalja a gyulladást, az adipokineket, a bélmikrobióta dysbiosisát, az oxidatív stresszt és a pszichológiai stresszt. Egyes tanulmányok azt is kimutatták, hogy az ALD és a CVD között közvetlen kapcsolat van, és a máj-szív tengely fogalmát terjesztették elő, és ezzel a tanulmánynyal kombinálva a lipid és az ateroszklerózis jelútjainak szűrését, ami arra utal, hogy az ALD kezelésének nem csak magára a májra kell összpontosítania, hanem figyelembe kell vennie a kardiovaszkuláris hatását is.

A molekuláris dokkolásban a kötési energiákat összehasonlítva megállapítható, hogy a resveratrol lehet a Scutellaria baicalensis egyik kulcsfontosságú hatóanyaga az ALD kezelésére. A shanjiangsu széles körben jelen van a gyömbérnövényekben, és farmakológiai kísérletek igazolták rákellenes, antioxidáns, gyulladáscsökkentő és endotheljavító hatását. Az emberi szervezet elsősorban a mikroszomális CYP2E1-re támaszkodik az alkohol metabolizmusában, amelynek során nagy mennyiségű köztes termék, például acetaldehid és reaktív oxigénfajok (ROS) keletkeznek. Az acetaldehid egyrészt fehérjékkel és DNS-sel képezhet adduktokat, közvetlenül karcinogén toxicitást fejtve ki. Másrészt a ROS-ok felhalmozódása változásokat okozhat a DNS szerkezetében és funkciójában, ami a sejtciklus zavaraihoz vezethet, és befolyásolhatja a génátírást, a transzlációt és más funkciókat, ezáltal elindítva vagy elősegítve a sejtek karcinogenezisét. A kutatások kimutatták, hogy a resveratrol jelzőmolekulaként képes aktiválni a kapcsolódó útvonalakat, hatékonyan gátolva a sejtkarcinogenezist, miközben a ROS-okat tisztítja. In vitro sejtkísérletekkel kombinálva megállapítható, hogy a hegyi gyömbér kivonat különböző koncentrációinak beadása után az alkohol által kiváltott májsejtkárosodás hatékonyan csökkenthető, és a kapcsolódó biokémiai mutatók, az ALT és AST is jelentősen javulnak. A MAD és a SOD eredményeivel kombinálva ez arra utal, hogy a resveratrol a SOD enzimaktivitásának növelésével fejtheti ki hatását a máj oxidatív stresszválaszának gátlása érdekében. Antioxidáns hatása azonban messze elmaradhat a rákellenes hatásától, ezért további kísérleti kutatásokra van szükség.

Összefoglalva, ez a kísérlet előzetesen megjósolta a Scutellaria baicalensis 27 hatóanyagát a hálózati farmakológia segítségével, ami azt jelzi, hogy egyetlen hagyományos kínai gyógyszerkészítményt is lehet kisméretű vegyületnek tekinteni. Eközben a Scutellaria baicalensis 27 hatóanyaga 257 géncélponton keresztül gyakorolhat terápiás hatást az ALD-re, amelyek között a legfontosabb fő célpontok közé tartozik az SRC, AKT1, PIK3R1 stb. A KEGG jelútvonalak gazdagodási elemzése azt sugallta, hogy a Scutellaria baicalensis Georgi szerepet játszhat az ALD-ben a rákot, a PI3K Akt jelútvonalat, a lipid és az ateroszklerózist és más jelútvonalakat érintő útvonalakon keresztül. A molekuláris dokkolási technológián keresztül, a hálózati farmakológia eredményeinek ellenőrzése során a Scutellaria baicalensis ALD kezelésére a leghatékonyabb összetevőnek a kaempferol bizonyult. In vitro sejtkísérleteken keresztül megállapítható, hogy a hegyi gyömbérkivonat jelentősen javíthatja a BRL 3A patkánymájsejtek alkohol által kiváltott károsodási állapotát. E kísérlet eredményei némi elméleti alapot nyújthatnak az ALD Scutellaria baicalensis-szel történő kezeléséhez, de a Scutellaria baicalensis ALD kezelésében a Scutellaria baicalensis specifikus hatásmechanizmusának további feltárása még számos farmakológiai mechanizmuskísérletet igényel.