La n\u00e9phropathie diab\u00e9tique (DN) est la complication microvasculaire la plus courante du diab\u00e8te et la cause la plus fr\u00e9quente d'insuffisance r\u00e9nale terminale (IRT). La pathogen\u00e8se actuelle de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique est complexe, impliquant des changements dans l'h\u00e9modynamique r\u00e9nale, l'isch\u00e9mie, le stress oxydatif, l'activation inflammatoire et l'activation du syst\u00e8me r\u00e9nine angiotensine aldost\u00e9rone (SRAA), conduisant \u00e0 la fibrose r\u00e9nale et affectant finalement la fonction r\u00e9nale. Le blocage opportun de la fibrose r\u00e9nale peut pr\u00e9venir efficacement l'\u00e9volution de la DN vers l'IRT.<\/p>\n
La suractivation de la voie de signalisation RhoA\/ROCK est \u00e0 l'origine des processus de fibrose dans diverses maladies, dont la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique, et les inhibiteurs de ROCK, repr\u00e9sent\u00e9s par le fasudil, ont montr\u00e9 de bons effets anti-fibrose r\u00e9nale DN. La naring\u00e9nine (NRG) est une sorte de compos\u00e9 flavono\u00efde purifi\u00e9 \u00e0 partir de plantes d'agrumes, qui a une vari\u00e9t\u00e9 d'effets, tels que la lutte contre l'arythmie, l'ath\u00e9roscl\u00e9rose, l'anti-inflammation, la lutte contre la fibrose, la lutte contre les virus, la lutte contre les tumeurs, etc. Il est largement utilis\u00e9 dans la recherche in vivo et in vitro. Toutefois, les recherches sur le r\u00f4le de la naringine dans la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique (DN) sont actuellement limit\u00e9es. Par cons\u00e9quent, dans cette \u00e9tude, un mod\u00e8le de souris DN a \u00e9t\u00e9 reproduit et trait\u00e9 avec de la naringine pour observer la progression de la fibrose r\u00e9nale DN. En m\u00eame temps, nous avons mis en place le fasudil comme groupe de contr\u00f4le positif pour explorer davantage l'effet de la naringine sur la voie de signalisation RhoA\/ROCK.<\/p>\n
32 souris C57BL\/6 ont \u00e9t\u00e9 divis\u00e9es au hasard en un groupe normal, un groupe mod\u00e8le, un groupe naringine et un groupe fasudil. Apr\u00e8s avoir reproduit avec succ\u00e8s le mod\u00e8le de DN, les souris ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es avec de la naringine et du fasudil, tandis que le groupe normal et le groupe mod\u00e8le ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec une solution saline physiologique. Les souris ont \u00e9t\u00e9 euthanasi\u00e9es pendant 12 semaines cons\u00e9cutives pour observer les changements dans la cr\u00e9atinine s\u00e9rique (Scr), la quantification des prot\u00e9ines urinaires sur 24 heures (Upro 24 heures), la glyc\u00e9mie et le poids corporel ; les colorations HE et Masson ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es pour observer les changements morphologiques dans les reins ; L'immunohistochimie a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour observer les niveaux de RhoA, ROCK1, ROCK2, le collag\u00e8ne de type I (Col1), et le collag\u00e8ne de type III (Col3) dans les reins ; l'analyse Western blot du RhoA r\u00e9nal ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1\u3001 Les niveaux de laminine (LN) et de fibronectine (FN).<\/p>\n
Les premiers changements pathologiques de la n\u00e9phropathie DN sont principalement la glom\u00e9ruloscl\u00e9rose, les l\u00e9sions de l'art\u00e9riole r\u00e9nale et la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence tubulaire, conduisant progressivement \u00e0 une fibrose r\u00e9nale. \u00c0 un stade avanc\u00e9, on observe une forte prot\u00e9inurie et une insuffisance r\u00e9nale. La naringine est l'un des m\u00e9dicaments repr\u00e9sentatifs des flavono\u00efdes. Wenli et al. ont d\u00e9couvert que la naringine pouvait att\u00e9nuer la fibrose r\u00e9nale et prot\u00e9ger la fonction r\u00e9nale chez les rats DN en r\u00e9gulant la voie de signalisation TGF-\u03b2 1\/smad. D'autres recherches men\u00e9es par Ning et al. ont montr\u00e9 que la naringine augmente l'expression de let-7a, qui r\u00e9gule n\u00e9gativement le r\u00e9cepteur 1 du facteur de croissance transformant \u03b2 1 (TGFBR1), inhibant ainsi la voie de signalisation TGF - \u03b2 1\/smad et traitant la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. En outre, la naringine peut \u00e9galement ralentir la progression de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique et prot\u00e9ger la fonction r\u00e9nale en r\u00e9duisant les niveaux de stress oxydatif, en inhibant l'expression des facteurs inflammatoires et en favorisant l'apoptose cellulaire. Dans cette \u00e9tude, un mod\u00e8le de souris diab\u00e9tique de type 1 a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli par injection intrap\u00e9riton\u00e9ale de STZ, puis a continu\u00e9 \u00e0 \u00eatre nourri pendant 4 semaines, et l'Upro de 24 h \u00e9tait deux fois plus importante qu'avant la mod\u00e9lisation, ce qui a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9 comme une r\u00e9plication r\u00e9ussie du mod\u00e8le DN. Apr\u00e8s la mod\u00e9lisation, l'expression de la naring\u00e9nine 50 mg\/(kg - d FN) a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite, la fibrose r\u00e9nale a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite, la prot\u00e9inurie et la fonction r\u00e9nale ont \u00e9t\u00e9 am\u00e9lior\u00e9es, et la glyc\u00e9mie et le poids corporel n'ont pas eu de changement significatif par rapport au groupe mod\u00e8le, ce qui indique que la naring\u00e9nine et le fasudil pourraient am\u00e9liorer la fibrose r\u00e9nale DN sans affecter le poids corporel et la glyc\u00e9mie.<\/p>\n
RhoA est un membre de la superfamille Ras des prot\u00e9ines de liaison \u00e0 la guanosine triphosphate (GTP) \u00e0 petites mol\u00e9cules. Les tyrosines kinases et les r\u00e9cepteurs coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines G peuvent recruter et activer les facteurs d'\u00e9change de nucl\u00e9otides de guanine (GEF) de RhoA, convertissant ainsi RhoA de l'\u00e9tat inactif de liaison au PIB \u00e0 l'\u00e9tat actif de liaison au GTP. RhoA joue le r\u00f4le d'un interrupteur mol\u00e9culaire pour r\u00e9aliser la transition entre les deux \u00e9tats, agissant sur les mol\u00e9cules de signalisation en aval pour produire des effets biologiques. La prot\u00e9ine kinase associ\u00e9e \u00e0 Rho (ROCK) est la premi\u00e8re mol\u00e9cule effectrice en aval de RhoA d\u00e9couverte et actuellement la plus \u00e9tudi\u00e9e sur le plan fonctionnel. Le poids mol\u00e9culaire relatif de ROCK est d'environ 160 kDa, et il appartient \u00e0 la famille des s\u00e9rines\/thr\u00e9onines prot\u00e9ines kinases. Il existe deux sous-types de ROCK : ROCK1 et ROCK2, qui poss\u00e8dent tous deux trois domaines structurels principaux : un domaine kinase catalytique \u00e0 l'extr\u00e9mit\u00e9 N-terminale, un domaine en h\u00e9lice enroul\u00e9e contenant un domaine de liaison Rho (RBD) au milieu, et un domaine pH riche en cyst\u00e9ine (CRD) \u00e0 l'extr\u00e9mit\u00e9 C-terminale. Les s\u00e9quences d'acides amin\u00e9s de 65% de ROCK1 et ROCK2 sont identiques, et l'homologie des domaines kinases peut atteindre 92%. ROCK est exprim\u00e9 dans la plupart des tissus, mais il existe une h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 entre les diff\u00e9rents tissus. ROCK1 est principalement exprim\u00e9 dans le foie, les testicules, la rate, les reins, les poumons, etc., tandis que ROCK2 est principalement exprim\u00e9 dans le cerveau, les muscles squelettiques, le c\u0153ur, etc. La voie de signalisation compos\u00e9e de RhoA\/ROCK participe \u00e0 la r\u00e9gulation d'activit\u00e9s physiologiques telles que la prolif\u00e9ration cellulaire, l'adh\u00e9sion, la migration et l'apoptose par le biais d'interactions avec des substrats en aval tels que la cha\u00eene l\u00e9g\u00e8re de myosine (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM, etc. Dans des conditions pathologiques, la voie de signalisation RhoA\/ROCK augmente la s\u00e9cr\u00e9tion de divers facteurs pro-fibrotiques, tels que le facteur de croissance d\u00e9riv\u00e9 des plaquettes (PDGF), l'angiotensine II (AngII), l'endoth\u00e9line-1 (ET-1), le facteur chimioattractant des monocytes (MCP-1), l'interleukine-6 (IL-6), le facteur de croissance transformant - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), etc. ROCK peut \u00e9galement induire l'activation du facteur nucl\u00e9aire kappa B (NF - \u03ba B), qui \u00e0 son tour augmente la s\u00e9cr\u00e9tion de facteurs pro-fibrotiques tels que le facteur de n\u00e9crose tumorale (TNF - \u03b1) et l'IL-1 \u03b2. Fasudil est actuellement le premier et le seul inhibiteur de ROCK approuv\u00e9 pour une utilisation clinique. En raison de son puissant effet vasodilatateur, il est largement utilis\u00e9 dans les maladies de spasme vasculaire telles que l'h\u00e9morragie sous-arachno\u00efdienne et la cardiopathie isch\u00e9mique. Il peut se lier efficacement aux domaines kinases d\u00e9pendants de l'ATP pour bloquer ROCK et inhiber la transduction du signal de la voie de signalisation RhoA\/ROCK. Dans le domaine de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique, le fasudil a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 largement \u00e9tudi\u00e9 et am\u00e9liore la DN en affectant de multiples voies, y compris : (1) l'inhibition de l'activation de NF - \u03ba B, FN et TGF - \u03b2, la r\u00e9duction de la r\u00e9ponse inflammatoire et l'att\u00e9nuation de la glom\u00e9ruloscl\u00e9rose ; (2) la promotion de la formation des cellules podocytaires, la restauration du mouvement de contraction anormal, la r\u00e9duction de la perm\u00e9abilit\u00e9 de la membrane de filtration glom\u00e9rulaire et la formation de la prot\u00e9inurie ; (3) Inhiber le processus de transition \u00e9pith\u00e9lio-m\u00e9senchymateuse (EMT) des cellules \u00e9pith\u00e9liales tubulaires r\u00e9nales et affaiblir la fibrose interstitielle r\u00e9nale ; (4) \u00c9tendre le r\u00e9seau vasculaire r\u00e9nal, am\u00e9liorer l'h\u00e9modynamique r\u00e9nale et r\u00e9duire les l\u00e9sions r\u00e9nales. Dans cette \u00e9tude, par rapport au groupe normal, l'expression de RhoA, ROCK1 et ROCK2 dans le tissu r\u00e9nal des souris du groupe mod\u00e8le a augment\u00e9 de mani\u00e8re significative, le niveau de phosphorylation de MYPT1 Thr853 a augment\u00e9 et l'activit\u00e9 de ROCK a augment\u00e9 ; Par rapport au groupe mod\u00e8le, l'expression de RhoA, ROCK1 et ROCK2 dans le tissu r\u00e9nal a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite dans le groupe Fasudil, le niveau de phosphorylation de MYPT1 Thr853 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit, l'activit\u00e9 de ROCK a \u00e9t\u00e9 affaiblie, et il y a eu une diminution des prot\u00e9ines urinaires et une am\u00e9lioration de la fonction r\u00e9nale ; Comme dans le groupe fasudil, le groupe naringine a montr\u00e9 une diminution significative de l'expression de RhoA, ROCK1 et ROCK2 dans le tissu r\u00e9nal par rapport au groupe mod\u00e8le. Le niveau de phosphorylation de MYPT1 Thr853 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit et l'activit\u00e9 de ROCK a \u00e9t\u00e9 affaiblie, ce qui s'est accompagn\u00e9 d'une diminution des prot\u00e9ines urinaires et d'une am\u00e9lioration de la fonction r\u00e9nale. Cependant, il n'y avait pas de diff\u00e9rence statistiquement significative entre le groupe fasudil et le groupe naringine en ce qui concerne les diff\u00e9rents indicateurs. Ce r\u00e9sultat exp\u00e9rimental sugg\u00e8re que la voie de signalisation RhoA\/ROCK1 est impliqu\u00e9e dans la formation de la fibrose r\u00e9nale chez les souris DN, et que l'am\u00e9lioration de la fibrose r\u00e9nale chez les souris DN par la naringine peut \u00eatre li\u00e9e \u00e0 la r\u00e9gulation de la voie de signalisation RhoA\/ROCK1.<\/p>\n
En r\u00e9sum\u00e9, les \u00e9tudes exp\u00e9rimentales sur les animaux sugg\u00e8rent que la naringine peut r\u00e9duire de mani\u00e8re significative le degr\u00e9 de fibrose r\u00e9nale chez les souris DN, et que son m\u00e9canisme peut \u00eatre li\u00e9 \u00e0 la r\u00e9gulation de la voie de signalisation RhoA\/ROCK. Toutefois, son m\u00e9canisme sp\u00e9cifique et son site d'action n\u00e9cessitent des recherches plus approfondies aux niveaux cellulaire et mol\u00e9culaire.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
La n\u00e9phropathie diab\u00e9tique (DN) est la complication microvasculaire la plus courante du diab\u00e8te et la cause la plus fr\u00e9quente d'insuffisance r\u00e9nale terminale (IRT). La pathogen\u00e8se actuelle de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique est complexe, impliquant des changements dans l'h\u00e9modynamique r\u00e9nale, l'isch\u00e9mie, le stress oxydatif, l'activation inflammatoire et l'activation du syst\u00e8me r\u00e9nine angiotensine aldost\u00e9rone (SRAA), conduisant \u00e0 la fibrose r\u00e9nale et affectant finalement [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n