Recherche sur l'inhibition du cancer du col de l'ut\u00e9rus par le resv\u00e9ratrol en induisant la mort cellulaire autophagique
\nLe resv\u00e9ratrol (RES), un compos\u00e9 polyph\u00e9nolique non flavono\u00efde, est largement pr\u00e9sent dans les raisins, les arachides et d'autres plantes, ainsi que dans la m\u00e9decine traditionnelle chinoise, comme le Polygonum cuspidatum. En tant que m\u00e9dicament naturel \u00e0 faible toxicit\u00e9, il a des effets anti-inflammatoires, antioxydants, antiagr\u00e9gants plaquettaires, antiath\u00e9roscl\u00e9rose et autres. En outre, le resv\u00e9ratrol est \u00e9galement un m\u00e9dicament anti-tumoral prometteur. Il a un large \u00e9ventail de cibles, telles que mTOR JAK\u3001\u03b2-amylo\u00efde\u3001Adenylyl cyclase\u3001IKK\u03b2\u3001DNA polym\u00e9rase\uff0c C'est \u00e9galement un activateur sp\u00e9cifique de SIRT1 et un inhibiteur efficace du r\u00e9cepteur de la pr\u00e9gnane X (PXR). Des \u00e9tudes r\u00e9centes ont montr\u00e9 que le RES a une activit\u00e9 inhibitrice in vitro et in vivo contre diverses tumeurs, mais les essais cliniques du RES en tant que m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux sont encore limit\u00e9s. Les r\u00e9sultats des tests effectu\u00e9s sur des mod\u00e8les animaux de tumeurs indiquent que le RES joue principalement un r\u00f4le pr\u00e9ventif dans les tumeurs gastro-intestinales. Dans le mod\u00e8le animal du cancer du sein, le RES peut devenir un agent th\u00e9rapeutique contre le cancer. Toutefois, cet effet b\u00e9n\u00e9fique d\u00e9pend de l'animal et du type de cellule. Il existe relativement peu de rapports sur le r\u00f4le des RES dans le mod\u00e8le de cancer du col de l'ut\u00e9rus d\u00fb \u00e0 l'infection par le virus HPV humain. Cette \u00e9tude a principalement utilis\u00e9 des cellules HeLa pour g\u00e9n\u00e9rer des tumeurs sous-cutan\u00e9es chez des souris nude, et a examin\u00e9 l'effet anticanc\u00e9reux des RES in vivo. En d\u00e9tectant le r\u00f4le du RES dans l'autophagie des cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus, le m\u00e9canisme d'inhibition du cancer du col de l'ut\u00e9rus par le RES en favorisant la mort cellulaire autophagique a \u00e9t\u00e9 explor\u00e9 \u00e0 la fois du point de vue in vivo et in vitro.<\/p>\n
Le traitement du cancer du col de l'ut\u00e9rus est principalement chirurgical, avec une combinaison postop\u00e9ratoire de chimioth\u00e9rapie et de radioth\u00e9rapie. En raison des effets ind\u00e9sirables importants et de la sensibilit\u00e9 \u00e0 la r\u00e9sistance de la plupart des m\u00e9dicaments de chimioth\u00e9rapie, le traitement clinique et le pronostic du cancer du col de l'ut\u00e9rus sont limit\u00e9s. Il est donc urgent de trouver des m\u00e9dicaments ayant de bons effets antitumoraux et une faible toxicit\u00e9 pour le traitement clinique. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, un grand nombre d'\u00e9tudes ont confirm\u00e9 que le RES a une bonne capacit\u00e9 anti-tumorale et qu'il est efficace \u00e0 la fois dans l'apparition et le d\u00e9veloppement des tumeurs. La recherche a montr\u00e9 que la prot\u00e9ase tissulaire L est le m\u00e9diateur de la mort cellulaire autophagique et apoptotique induite par le resv\u00e9ratrol dans les cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus. Le resv\u00e9ratrol induit une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale dans les lign\u00e9es cellulaires du cancer du col de l'ut\u00e9rus, favorisant l'apoptose et augmentant la perm\u00e9abilit\u00e9 lysosomale. Cette \u00e9tude a permis de valider l'effet inhibiteur du resv\u00e9ratrol sur le cancer du col de l'ut\u00e9rus par la voie de l'autophagie gr\u00e2ce \u00e0 des exp\u00e9riences in vitro et in vivo. Tout d'abord, les exp\u00e9riences in vivo ont confirm\u00e9 que le RES inhibe de mani\u00e8re significative la progression du cancer du col de l'ut\u00e9rus. De plus, la d\u00e9tection au niveau des tissus a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l'expression des prot\u00e9ines li\u00e9es \u00e0 l'autophagie est r\u00e9gul\u00e9e par le RES. Par cons\u00e9quent, on suppose que le m\u00e9canisme d'inhibition du cancer du col de l'ut\u00e9rus par le RES peut \u00eatre li\u00e9 \u00e0 l'apparition de la mort cellulaire autophagique (MCA) induite par le RES. La mort cellulaire autophagique est le r\u00e9sultat d'une autophagie excessive dans les cellules. Il s'agit \u00e9galement d'une mort cellulaire programm\u00e9e de type II, ind\u00e9pendante des caspases, qui diff\u00e8re de l'apoptose. Sa principale caract\u00e9ristique est la pr\u00e9sence d'un grand nombre d'autophagosomes et d'autolysosomes dans le cytoplasme, o\u00f9 la majorit\u00e9 des substances du cytoplasme sont d\u00e9grad\u00e9es, mais le noyau reste intact. En cas de stress prolong\u00e9 et d'autophagie continue, les cellules meurent en raison d'un \u00e9puisement excessif. La mort de ces cellules pr\u00e9sente souvent des caract\u00e9ristiques autophagiques, qui se manifestent principalement par la surexpression de Beclin1 et la production d'un grand nombre d'autophagosomes et d'autolysosomes dans les cellules. La prot\u00e9ine 1 de la membrane vacuolaire (VMP1) est une prot\u00e9ine autophagique reconnue, et son niveau d'expression est n\u00e9gativement corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 la malignit\u00e9 de la tumeur. Avec Beclin-1, elle sert de commutateur mol\u00e9culaire pour activer l'autophagie. L'expression et le r\u00f4le de la VMP1 dans le cancer du col de l'ut\u00e9rus n'ont pas encore \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s.
\nLa RT-PCR, le Western blot et les tests d'autophagie ont permis de confirmer que RES favorise l'apparition de l'ACD dans les cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que Beclin-1, VMP1 et LC3B, situ\u00e9s sur la membrane interne des autophagosomes et des autolysosomes, peuvent \u00eatre fortement exprim\u00e9s par RES dans les cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus, avec un effet similaire \u00e0 celui de Rapa. Rapa est un inhibiteur de la kinase mammalienne TOR (mTOR), qui se lie \u00e0 FKBP12 pour inhiber l'activation de l'autophagie par mTORC1, exer\u00e7ant ainsi des effets suppressifs sur les tumeurs. Un examen plus approfondi des autophagosomes et du flux autophagique a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que RES et Rapa peuvent tous deux favoriser la formation d'autophagosomes et d'autolysosomes. Apr\u00e8s utilisation combin\u00e9e, les autophagosomes et les autolysosomes ont augment\u00e9, accompagn\u00e9s d'une diminution de P62 et des mitochondries, mais le noyau est rest\u00e9 intact ; En m\u00eame temps, nous avons observ\u00e9 que BAFA1 peut bloquer le flux autophagique des cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus caus\u00e9 par RES. La combinaison de BAFA1 et de RES a entra\u00een\u00e9 l'accumulation d'autophagosomes et de P62, accompagn\u00e9e d'une diminution significative des mitochondries et d'anomalies \u00e9videntes dans le noyau par rapport aux autres groupes. Le BAFA1 est un antibiotique macrolide isol\u00e9 de l'esp\u00e8ce Streptomyces et un inhibiteur sp\u00e9cifique de la H+ATPase (V-ATPase) de type vacuolaire. Le BAFA1 peut cibler les mitochondries, induire le transfert des facteurs induisant l'apoptose des mitochondries vers le noyau et promouvoir l'apoptose ind\u00e9pendante des caspases. En outre, BAFA1 induit la liaison de Beclin-1 \u00e0 Bcl-2, ce qui inhibe davantage l'autophagie et favorise l'apoptose cellulaire. Nos r\u00e9sultats exp\u00e9rimentaux ont \u00e9galement confirm\u00e9 ce point. En d\u00e9tectant le potentiel de membrane mitochondriale et le taux de positivit\u00e9 TUNEL, nous avons constat\u00e9 que RES peut induire une diminution du potentiel de membrane mitochondriale pour promouvoir l'apoptose cellulaire, et produire des r\u00e9ponses diff\u00e9rentes aux cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus en cas d'activation et d'inhibition de l'autophagie. Il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 dans la litt\u00e9rature que RES emp\u00eache la d\u00e9gradation de P62 induite par Rapa, de sorte que la combinaison de Rapa et de RES peut emp\u00eacher la r\u00e9gulation \u00e0 la hausse de l'autophagie et induire l'apoptose des cellules canc\u00e9reuses du sein. Cependant, dans cette \u00e9tude, nous avons constat\u00e9 que la combinaison de RES et de Rapa peut promouvoir une autophagie excessive dans les cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus, et la formation extensive d'autophagosomes conduit \u00e0 l'apparition de l'ACD ; Lorsque le flux d'autophagie des cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus est bloqu\u00e9, RES peut induire l'apoptose des cellules endog\u00e8nes en r\u00e9duisant le potentiel de membrane mitochondriale.<\/p>\n
En outre, lorsqu'il est utilis\u00e9 en combinaison avec l'activateur de l'autophagie Rapa ou l'inhibiteur de l'autophagie BAFA1, il peut jouer un r\u00f4le anticanc\u00e9reux plus positif en favorisant la mort autophagique ou l'apoptose des cellules.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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