Analyse du potentiel de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique en tant qu'inhibiteur de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR sur la base d'une technologie de simulation informatique
\nLa voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR joue un r\u00f4le important dans les processus de prolif\u00e9ration, de diff\u00e9renciation et d'apoptose des cellules et est suractiv\u00e9e dans de nombreuses cellules tumorales. On a constat\u00e9 qu'elle favorisait le d\u00e9veloppement de la r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments dans les cellules tumorales. L'inhibition de l'activation de cette voie de signalisation peut favoriser l'apoptose des cellules tumorales et restaurer leur sensibilit\u00e9 aux m\u00e9dicaments. C'est pourquoi le d\u00e9veloppement de petites mol\u00e9cules inhibitrices de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR est devenu l'un des points chauds de la recherche sur les m\u00e9dicaments antitumoraux. L'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique (DHA) est un important acide r\u00e9sinique naturel diterp\u00e9no\u00efde tricyclique et l'un des composants de la colophane de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise. Il est principalement obtenu en s\u00e9parant la colophane par r\u00e9action de disproportionnement. Il poss\u00e8de des propri\u00e9t\u00e9s stables et une structure similaire \u00e0 celle des mol\u00e9cules st\u00e9ro\u00efdiennes. Il a \u00e9t\u00e9 largement utilis\u00e9 dans la synth\u00e8se et le d\u00e9veloppement de r\u00e9actifs fluorescents et d'interm\u00e9diaires m\u00e9dicamenteux. L'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique et nombre de ses d\u00e9riv\u00e9s pr\u00e9sentent une excellente activit\u00e9 antitumorale. Des rapports r\u00e9cents ont montr\u00e9 que les d\u00e9riv\u00e9s 1H benzo [d] imidazole de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique ont des effets inhibiteurs sur PI3K \u03b1 et peuvent r\u00e9guler \u00e0 la baisse l'expression de AKT phosphoryl\u00e9. Nos recherches ont \u00e9galement r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que certains d\u00e9riv\u00e9s de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique modifi\u00e9s par l'anneau B peuvent r\u00e9duire les niveaux d'expression de PI3K, AKT et mTOR phosphoryl\u00e9s, ainsi que les niveaux de phosphorylation de leurs effecteurs en aval S6 et 4EBP1. Bien que diff\u00e9rents d\u00e9riv\u00e9s de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique aient montr\u00e9 certains effets inhibiteurs sur les prot\u00e9ines de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR, on ne sait pas encore si l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique lui-m\u00eame a la capacit\u00e9 inhibitrice correspondante et des recherches suppl\u00e9mentaires sont n\u00e9cessaires.<\/p>\n
La plupart des compos\u00e9s exercent leurs effets en se liant \u00e0 des mol\u00e9cules de prot\u00e9ines, et leurs modes et capacit\u00e9s de liaison peuvent \u00eatre v\u00e9rifi\u00e9s par des m\u00e9thodes telles que l'analyse des cristaux de prot\u00e9ines et l'extinction de la fluorescence des prot\u00e9ines. Cependant, la p\u00e9riode exp\u00e9rimentale est longue et le co\u00fbt \u00e9lev\u00e9. La technologie d'ancrage mol\u00e9culaire est un moyen d'utiliser des ordinateurs pour effectuer des calculs th\u00e9oriques et pr\u00e9dire la liaison entre les compos\u00e9s et les prot\u00e9ines r\u00e9ceptrices. Sur la base de l'\u00e9nergie de liaison d'amarrage, la capacit\u00e9 de liaison entre les compos\u00e9s et les prot\u00e9ines peut \u00eatre d\u00e9termin\u00e9e, et les modulateurs potentiels de prot\u00e9ines peuvent \u00eatre s\u00e9lectionn\u00e9s ; la recherche de m\u00e9canismes pr\u00e9liminaires peut \u00e9galement \u00eatre men\u00e9e gr\u00e2ce \u00e0 la configuration d'amarrage obtenue et \u00e0 d'autres scores d'amarrage. En outre, la compr\u00e9hension des propri\u00e9t\u00e9s m\u00e9dicamenteuses et des caract\u00e9ristiques pharmacocin\u00e9tiques des compos\u00e9s, telles que l'absorption, la distribution, le m\u00e9tabolisme, l'excr\u00e9tion et la toxicit\u00e9 dans le corps humain, permet de d\u00e9terminer s'ils peuvent \u00eatre utilis\u00e9s comme compos\u00e9s candidats pour un traitement clinique. Afin de r\u00e9duire les co\u00fbts de la recherche, des programmes assist\u00e9s par ordinateur ont \u00e9t\u00e9 progressivement utilis\u00e9s pour les \u00e9tudes pr\u00e9liminaires de ressemblance et de pharmacocin\u00e9tique des m\u00e9dicaments.<\/p>\n
Par cons\u00e9quent, cette \u00e9tude a utilis\u00e9 la technologie d'ancrage mol\u00e9culaire pour pr\u00e9dire la capacit\u00e9 de liaison et le mode de liaison de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique aux prot\u00e9ines cl\u00e9s de cette voie, et a v\u00e9rifi\u00e9 l'inhibition r\u00e9elle de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique en utilisant l'immunoblotage des prot\u00e9ines. En outre, un serveur de r\u00e9seau a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour simuler les propri\u00e9t\u00e9s similaires \u00e0 celles d'un m\u00e9dicament et la pharmacocin\u00e9tique, afin de comprendre de mani\u00e8re pr\u00e9liminaire le potentiel de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique en tant qu'inhibiteur de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR et de fournir une base th\u00e9orique pour le d\u00e9veloppement ult\u00e9rieur de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique.<\/p>\n
La voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR joue un r\u00f4le important dans les processus de prolif\u00e9ration, de diff\u00e9renciation et d'apoptose des cellules et constitue \u00e9galement l'une des cibles du traitement du cancer. La PI3K est principalement compos\u00e9e de la sous-unit\u00e9 catalytique p110 et de la sous-unit\u00e9 r\u00e9gulatrice p85. Apr\u00e8s activation par phosphorylation, elle peut convertir son substrat 3,4-phosphophosphatidylinositol (PIP2) en 3,4,5-triphosphate phosphatidylinositol (PIP3). Le PIP3 peut se lier \u00e0 l'AKT et promouvoir la phosphorylation de l'AKT par la prot\u00e9ine kinase 1 (PDK1) d\u00e9pendante du phosphoinositol. L'AKT activ\u00e9e par la phosphorylation peut directement ou indirectement phosphoryler mTOR, favorisant ainsi la phosphorylation des prot\u00e9ines effectrices en aval 4EBP1 et S6 pour r\u00e9guler l'activit\u00e9 biochimique intracellulaire.<\/p>\n
Cette \u00e9tude est bas\u00e9e sur le d\u00e9veloppement continu de d\u00e9riv\u00e9s anticanc\u00e9reux de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, dont certains ont \u00e9t\u00e9 signal\u00e9s comme ayant des effets inhibiteurs sur les prot\u00e9ines cl\u00e9s de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR. Afin d'\u00e9tudier l'effet de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique en tant que mati\u00e8re premi\u00e8re sur la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR et de fournir une base pour le d\u00e9veloppement de d\u00e9riv\u00e9s anticanc\u00e9reux de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9cid\u00e9 d'\u00e9tudier la capacit\u00e9 de liaison et le mode de liaison de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique. La capacit\u00e9 et le mode de liaison de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique aux sites de liaison de l'ATP des prot\u00e9ines cl\u00e9s PI3K, AKT et mTOR dans la voie ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9dits \u00e0 l'aide de la technologie d'amarrage mol\u00e9culaire. L'effet inhibiteur de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique sur la voie a \u00e9t\u00e9 examin\u00e9 par immunoblotting des prot\u00e9ines, et le potentiel de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique en tant que m\u00e9dicament oral a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9dit par des simulations pr\u00e9liminaires de type m\u00e9dicament et de pharmacocin\u00e9tique.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats de l'amarrage mol\u00e9culaire ont montr\u00e9 que l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique poss\u00e8de une certaine capacit\u00e9 de liaison aux sites de liaison de l'ATP de diverses prot\u00e9ines cl\u00e9s, la liaison la plus faible \u00e9tant celle d'AKT3 avec une \u00e9nergie de liaison minimale de -6,16 kcal\/mol et la plus forte celle d'AKT1 avec une \u00e9nergie de liaison minimale de -8,04 kcal\/mol. La capacit\u00e9 de liaison de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique aux prot\u00e9ines de la voie est plus faible que celle du ligand original en tant qu'inhibiteur tr\u00e8s efficace, ce qui est similaire \u00e0 la mol\u00e9cule DBDA que nous avons synth\u00e9tis\u00e9e pour inhiber la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR \u00e0 base d'acide d\u00e9hydroabi\u00e9. Dans les sites de liaison de l'ATP, les r\u00e9sidus d'interaction entre l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique et les prot\u00e9ines sont principalement des r\u00e9sidus hydrophobes. \u00c0 l'exception de Lys890 de PI3K \u03b4, les autres r\u00e9sidus cl\u00e9s qui jouent le r\u00f4le le plus important dans la liaison ligand-prot\u00e9ine sont \u00e9galement des r\u00e9sidus hydrophobes. Cela indique que l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique peut exercer des effets inhibiteurs en se liant au gyrus glandulaire des sites de liaison de l'ATP. Les r\u00e9sidus d'interaction entre diverses prot\u00e9ines et l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique se chevauchent de mani\u00e8re significative avec ceux du ligand original, ce qui indique que l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique peut entrer en comp\u00e9tition avec l'ATP de la m\u00eame mani\u00e8re que le ligand original pour inhiber l'action des prot\u00e9ines. En outre, les structures sans liaisons hydrog\u00e8ne, telles que l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique avec PI3K \u03b1, AKT2 et AKT3, ont des \u00e9nergies de liaison plus \u00e9lev\u00e9es que les autres structures avec liaisons hydrog\u00e8ne, ce qui indique que les liaisons hydrog\u00e8ne jouent un r\u00f4le important dans la liaison stable de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique aux prot\u00e9ines. Dans la configuration de la liaison de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique, toutes les liaisons hydrog\u00e8ne sont g\u00e9n\u00e9r\u00e9es en position carboxyle. Cependant, de nombreux r\u00e9sidus se chevauchent pr\u00e8s des anneaux isopropyle et benz\u00e8ne qui interagissent par le biais de liaisons hydrog\u00e8ne dans le ligand d'origine. Cette caract\u00e9ristique sugg\u00e8re que lors de la conception de nouveaux inhibiteurs de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR bas\u00e9e sur l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique, la capacit\u00e9 hydrophile de la position carboxyle peut \u00eatre renforc\u00e9e, et des groupes hydrophiles peuvent \u00eatre introduits aux positions des anneaux isopropyle et benz\u00e8ne, ce qui peut am\u00e9liorer la capacit\u00e9 de liaison du nouveau compos\u00e9 aux prot\u00e9ines.<\/p>\n
Des exp\u00e9riences d'immunoblotting des prot\u00e9ines ont montr\u00e9 qu'apr\u00e8s un traitement \u00e0 l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique, l'expression de la sous-unit\u00e9 p85 r\u00e9gul\u00e9e par la PI3K dans les cellules SCC9 \u00e9tait significativement r\u00e9duite. La diminution de la teneur en p85 peut entraver la g\u00e9n\u00e9ration de PI3K et devenir l'un des facteurs qui r\u00e9duisent l'expression de la phosphorylation de la prot\u00e9ine en aval AKT dans PI3K. Les prot\u00e9ines totales d'AKT et de mTOR n'ont pas montr\u00e9 de changements significatifs par rapport au groupe t\u00e9moin sous diff\u00e9rentes concentrations d'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique, mais l'expression des prot\u00e9ines phosphoryl\u00e9es a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite, ce qui indique que le processus de phosphorylation d'AKT et de mTOR a \u00e9t\u00e9 inhib\u00e9. La diminution de l'expression de la phosphorylation de 4EBP1 en aval de mTOR peut \u00eatre due au fait que 4EBP1 peut \u00e9galement \u00eatre activ\u00e9e par la voie de signalisation MEK\/Erk. L'expression de la phosphorylation en aval d'une autre prot\u00e9ine effectrice S6K1 r\u00e9gul\u00e9e par mTOR a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite, ce qui peut \u00eatre d\u00fb \u00e0 l'inhibition de la phosphorylation de mTOR, conduisant \u00e0 une diminution de l'activation de S6K1 et r\u00e9duisant ainsi la r\u00e9action de phosphorylation de S6. Dans l'ensemble, l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9 a inhib\u00e9 l'expression de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR dans les cellules SCC9, ce qui est coh\u00e9rent avec les r\u00e9sultats pr\u00e9dits par l'amarrage mol\u00e9culaire.<\/p>\n
Dans le cadre de la pr\u00e9diction des propri\u00e9t\u00e9s des m\u00e9dicaments et de la pharmacocin\u00e9tique, l'analyse de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique selon la r\u00e8gle des cinq de Lipinski montre que son poids mol\u00e9culaire, son LogP, ses valeurs de liaison rotationnelle, d'accepteur de liaison hydrog\u00e8ne et de donneur de liaison hydrog\u00e8ne se situent tous dans la plage requise par cette r\u00e8gle empirique. La pr\u00e9diction pharmacocin\u00e9tique simule l'absorption, la distribution, le m\u00e9tabolisme, l'excr\u00e9tion et la toxicit\u00e9 de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique in vivo, et l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique a r\u00e9ussi la plupart des tests, ce qui indique qu'il peut \u00eatre en mesure d'exercer des effets m\u00e9dicamenteux in vivo.<\/p>\n
En r\u00e9sum\u00e9, cette \u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique lui-m\u00eame peut devenir un agent th\u00e9rapeutique candidat pour inhiber la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR, afin d'att\u00e9nuer la r\u00e9sistance des cellules tumorales et les effets antitumoraux, gr\u00e2ce \u00e0 la pr\u00e9diction de l'amarrage mol\u00e9culaire, aux exp\u00e9riences d'immunoblotage des prot\u00e9ines, aux tests de similarit\u00e9 des m\u00e9dicaments et \u00e0 la pr\u00e9diction pharmacocin\u00e9tique. D'autres modifications peuvent \u00eatre apport\u00e9es \u00e0 la structure de l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique pour d\u00e9velopper des inhibiteurs plus efficaces de la voie de signalisation PI3K\/AKT\/mTOR bas\u00e9e sur l'acide d\u00e9hydroabi\u00e9tique.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Analysis of the potential of dehydroabietic acid as an inhibitor of the PI3K\/AKT\/mTOR signaling pathway based on computer simulation technology The PI3K\/AKT\/mTOR signaling pathway plays an important role in the processes of cell proliferation, differentiation, and apoptosis, and is overactivated in many tumor cells. It has been found to promote the development of drug resistance […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n