L'aconitine inhibe la GSK-3 \u03b2 et contrecarre les dommages neuronaux induits par la prot\u00e9ine \u03b2-amylo\u00efde.
\nLa maladie d'Alzheimer (MA) est l'une des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives centrales les plus importantes, caract\u00e9ris\u00e9e par une d\u00e9ficience cognitive progressive et des dommages comportementaux. Avec le vieillissement croissant de la soci\u00e9t\u00e9, elle est devenue un probl\u00e8me de sant\u00e9 publique \u00e0 l'\u00e9chelle mondiale. Selon le rapport mondial sur la maladie d'Alzheimer publi\u00e9 par l'Association internationale d'Alzheimer, il y a environ 50 millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer dans le monde, et on estime qu'il y en aura 82 millions d'ici 2030 et 152 millions d'ici 2050. L'augmentation anormale de la prot\u00e9ine b\u00eata-amylo\u00efde (A \u03b2) dans les tissus neuronaux est non seulement consid\u00e9r\u00e9e comme l'un des principaux changements pathologiques de la maladie d'Alzheimer, mais aussi comme une cause importante de dommages neuronaux dans la maladie d'Alzheimer. Les preuves de la neurotoxicit\u00e9 de la prot\u00e9ine A \u03b2 continuent de s'accumuler. Cependant, plusieurs essais cliniques de m\u00e9dicaments qui \u00e9liminent sp\u00e9cifiquement l'A \u03b2 se sont sold\u00e9s par des \u00e9checs, ce qui a incit\u00e9 les d\u00e9veloppeurs de m\u00e9dicaments \u00e0 recentrer leur attention sur l'am\u00e9lioration de la tol\u00e9rance des cellules nerveuses aux effets cytotoxiques de l'A \u03b2.<\/p>\n
La m\u00e9decine traditionnelle chinoise a un bon effet sur l'am\u00e9lioration des capacit\u00e9s cognitives des patients dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. En ce qui concerne la compr\u00e9hension de l'\u00e9tiologie et de la pathog\u00e9nie de la MA, l'\u00e9cole de m\u00e9decine traditionnelle chinoise Fu Yang estime que \"la transformation excessive du Yin, la transformation insuffisante du Yang et le mal trouble endog\u00e8ne\" sont les principales causes et la pathog\u00e9nie de la MA. \"La carence en Yuan Yang et la carence en Yang et l'exc\u00e8s de Yin jouent un r\u00f4le pr\u00e9pond\u00e9rant dans l'apparition et le d\u00e9veloppement de la maladie d'Alzheimer. Le Fuzi est connu comme le premier produit de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise pour \"ramener le yang et sauver l'inverse\", avec des effets significatifs de tonification du feu et d'assistance au yang. Il est largement utilis\u00e9 dans le traitement clinique de la maladie d'Alzheimer par l'\u00e9cole de m\u00e9decine traditionnelle chinoise pour tonifier le yang, et a cr\u00e9\u00e9 un certain nombre de pr\u00e9parations compos\u00e9es cliniquement efficaces telles que Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang. L'aconitine est une substance active importante de l'Aconitum carmichaelii. Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont montr\u00e9 que l'aconitine a des effets pharmacologiques tels que des effets cardiotoniques, analg\u00e9siques, antitumoraux et immunomodulateurs. Son m\u00e9canisme pharmacologique est li\u00e9 \u00e0 l'activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). La glycog\u00e8ne synthase kinase 3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2) est une importante kinase cible en aval qui r\u00e9gule n\u00e9gativement la voie de signalisation PI3K. La GSK-3 \u03b2 phosphoryl\u00e9e au site Tyr216 est sa forme activ\u00e9e, et la suractivation de la GSK-3 \u03b2 induite par l'A \u03b2 est consid\u00e9r\u00e9e comme l'une des causes importantes des dommages neuronaux dans le processus de la MA. Jusqu'\u00e0 pr\u00e9sent, il n'existe aucune preuve sugg\u00e9rant que l'aconitine peut att\u00e9nuer les dommages neuronaux caus\u00e9s par l'hyperphosphorylation de la GSK-3 \u03b2 m\u00e9di\u00e9e par l'A \u03b2.<\/p>\n
Cette \u00e9tude a utilis\u00e9 un mod\u00e8le cellulaire induit par A \u03b2 1-40 in vitro pour \u00e9tudier si l'aconitine exerce des effets neuroprotecteurs sur les neurones SH-SY5Y en r\u00e9gulant le niveau de phosphorylation du site Tyr216 de GSK-3 \u03b2, ce qui est utile pour comprendre le m\u00e9canisme mol\u00e9culaire de l'utilisation de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise Aconitum pour le traitement clinique de la maladie d'Alzheimer au niveau mol\u00e9culaire.<\/p>\n
D\u00e8s 15-20 ans, voire plus t\u00f4t, avant l'apparition des sympt\u00f4mes typiques de troubles cognitifs et comportementaux de la MA, l'A \u03b2, qui a des effets cytotoxiques sur les cellules nerveuses, a d\u00e9j\u00e0 subi une agr\u00e9gation pathologique dans le cerveau des patients atteints de la MA, mais il n'y a pas de sympt\u00f4mes \u00e9vidents de perte de m\u00e9moire \u00e0 ce moment-l\u00e0. L'A \u03b2 pr\u00e9sente une cytotoxicit\u00e9 significative pour les cellules nerveuses, non seulement en induisant un stress oxydatif cellulaire et une neuroinflammation, mais aussi en interf\u00e9rant avec l'ouverture des canaux ioniques de la membrane cellulaire, ce qui entra\u00eene un d\u00e9s\u00e9quilibre des gradients de concentration ionique \u00e0 l'int\u00e9rieur et \u00e0 l'ext\u00e9rieur de la cellule, un potentiel transmembranaire anormal de la membrane cellulaire, et endommage directement la fonction de conduction nerveuse cholinergique, entra\u00eenant des troubles de la transmission du signal nerveux cholinergique, ainsi qu'en induisant directement l'apoptose neuronale. Lorsque les patients pr\u00e9sentent des troubles cognitifs et comportementaux typiques, les cellules nerveuses de leur cerveau ont \u00e9t\u00e9 largement perdues et une atrophie c\u00e9r\u00e9brale significative peut \u00eatre observ\u00e9e sur l'imagerie c\u00e9r\u00e9brale. \u00c0 ce stade, il est difficile d'atteindre une efficacit\u00e9 clinique id\u00e9ale en utilisant des m\u00e9dicaments pour \u00e9liminer l'A \u03b2, ce qui est \u00e9galement l'une des raisons pour lesquelles la MA a \u00e9t\u00e9 cliniquement difficile \u00e0 traiter depuis sa d\u00e9finition formelle en 1907. Trouver des m\u00e9dicaments efficaces capables d'am\u00e9liorer la tol\u00e9rance des cellules nerveuses aux effets cytotoxiques des cellules A \u03b2 et intervenir avec des m\u00e9dicaments aux premiers stades de la pathologie de la MA est l'une des composantes importantes d'un plan de traitement m\u00e9dicamenteux complet visant \u00e0 pr\u00e9venir efficacement la progression soutenue de la MA. Commencer le traitement t\u00f4t signifie g\u00e9n\u00e9ralement que les patients ont besoin d'une p\u00e9riode prolong\u00e9e de m\u00e9dication, et les avantages du traitement m\u00e9dicamenteux doivent \u00eatre soigneusement mis en balance avec les risques li\u00e9s \u00e0 la s\u00e9curit\u00e9 des m\u00e9dicaments. \u00c9tant donn\u00e9 que la m\u00e9decine traditionnelle chinoise et ses principes actifs pr\u00e9sentent g\u00e9n\u00e9ralement une bonne s\u00e9curit\u00e9 et que leurs caract\u00e9ristiques pharmacologiques multicibles sont adapt\u00e9es aux maladies chroniques complexes telles que la MA, une intervention pr\u00e9coce avec la m\u00e9decine traditionnelle chinoise et ses principes actifs peut constituer un choix potentiel raisonnable.<\/p>\n
L'\u00e9cole de m\u00e9decine traditionnelle chinoise Fu Yang accorde une grande importance aux principes de traitement du Fuzi, qui consistent \u00e0 r\u00e9chauffer le yang et \u00e0 \u00e9liminer la stase sanguine, et a obtenu de bons r\u00e9sultats dans l'am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes cognitifs et comportementaux dans le cadre du traitement clinique de la maladie d'Alzheimer. L'aconitine n'est pas seulement une substance pharmacologique importante de l'Aconitum, mais aussi une cause importante d'empoisonnement \u00e0 l'Aconitum. Par cons\u00e9quent, l'\u00e9quilibre des m\u00e9dicaments dans la d\u00e9coction d'Aconitum est complexe, et c'est aussi la raison principale pour laquelle l'Aconitine a \u00e9t\u00e9 choisie comme objet de recherche. L'aconitine, un composant bioactif important de l'Aconitum, s'est av\u00e9r\u00e9e activer l'activit\u00e9 pharmacologique de PI3K dans des \u00e9tudes ant\u00e9rieures. L'activation de PI3K peut r\u00e9guler n\u00e9gativement l'activation de GSK-3 \u03b2 caus\u00e9e par la phosphorylation du site Tyr216. La GSK-3 \u03b2 est impliqu\u00e9e dans la g\u00e9n\u00e9ration, l'agr\u00e9gation et les dommages neuronaux subs\u00e9quents de l'A \u03b2, tandis que la neuroinflammation m\u00e9di\u00e9e par l'A \u03b2 et le stress oxydatif peuvent \u00e9galement induire l'activation de la phosphorylation de la GSK-3 \u03b2. En outre, la suractivation de la GSK-3 \u03b2 peut \u00e9galement perturber l'activit\u00e9 de l'ac\u00e9tylcholine, un neurotransmetteur important, acc\u00e9l\u00e9rer la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence axonale des neurones, entraver le transport axonal et exacerber davantage le dysfonctionnement cognitif. Sur la base des r\u00e9sultats des recherches ci-dessus, on peut raisonnablement d\u00e9duire que l'aconitine contribue \u00e0 renforcer la r\u00e9sistance des cellules nerveuses \u00e0 l'effet cytotoxique de l'A \u03b2, et que cet effet pharmacologique b\u00e9n\u00e9fique est li\u00e9 \u00e0 son inhibition de la phosphorylation et de l'activation de la GSK-3 \u03b2 au niveau du site Tyr216. Cependant, cette sp\u00e9culation n\u00e9cessite des preuves exp\u00e9rimentales pour \u00eatre confirm\u00e9e.<\/p>\n
Dans cette \u00e9tude, un mod\u00e8le de l\u00e9sion cellulaire a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli avec succ\u00e8s en incubant des cellules SH-SY5Y avec de l'A \u03b2 1-40, qui se caract\u00e9risait par une augmentation des niveaux de LDH dans le surnageant de culture cellulaire, accompagn\u00e9e d'une augmentation significative des taux d'apoptose et de n\u00e9crose. L'aconitine \u00e0 5 nmol\/L n'a pas montr\u00e9 de cytotoxicit\u00e9 significative, mais le pr\u00e9traitement des cellules SH-SY5Y avec de l'aconitine a r\u00e9duit de mani\u00e8re significative les dommages cellulaires caus\u00e9s par l'A \u03b2 1-40. La lib\u00e9ration de LDH \u00e0 partir des dommages cellulaires a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite, et les taux d'apoptose et de n\u00e9crose ont \u00e9t\u00e9 significativement diminu\u00e9s. En m\u00eame temps, le niveau de phosphorylation de GSK-3 \u03b2 au site Tyr216 a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duit, indiquant que la s\u00e9curit\u00e9 cellulaire de l'aconitine \u00e0 cette concentration est acceptable et am\u00e9liorant la capacit\u00e9 des cellules \u00e0 r\u00e9sister \u00e0 la cytotoxicit\u00e9 de l'A \u03b2. Cet effet peut \u00eatre li\u00e9 \u00e0 l'inhibition de la phosphorylation et de l'activation de la GSK-3 \u03b2 au niveau du site Tyr216.<\/p>\n
On pense g\u00e9n\u00e9ralement que l'aconitine est cardiotoxique. Par cons\u00e9quent, des m\u00e9thodes telles que le trempage dans de l'eau propre, le traitement avec de la v\u00e9sicule biliaire et la cuisson r\u00e9p\u00e9t\u00e9e \u00e0 la vapeur sont utilis\u00e9es pour r\u00e9duire l'aconitine dans l'aconit. L'hydrolyse de l'aconitine est favoris\u00e9e par une friture de longue dur\u00e9e. Cependant, des traces d'aconitine p\u00e9n\u00e8trent encore dans le corps humain et produisent les effets pharmacologiques correspondants. Il existe des rapports de recherche sur le m\u00e9canisme par lequel l'aconitine p\u00e9n\u00e8tre dans le syst\u00e8me nerveux central \u00e0 travers la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique. Un transporteur inverse de cations organiques coupl\u00e9s \u00e0 des protons est impliqu\u00e9 dans le transport des alcalo\u00efdes de l'aconitine \u00e0 travers la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique. Les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude indiquent que m\u00eame \u00e0 une concentration extr\u00eamement faible de 5 nmol\/L, l'aconitine peut encore exercer un effet neuroprotecteur sur les cellules nerveuses, am\u00e9liorant de mani\u00e8re significative leur r\u00e9sistance aux dommages cytotoxiques A \u03b2. Cela sugg\u00e8re que l'efficacit\u00e9 de la formule de m\u00e9decine traditionnelle chinoise pour r\u00e9chauffer le yang et \u00e9liminer la stase sanguine dans le traitement de la MA est \u00e9troitement li\u00e9e \u00e0 l'am\u00e9lioration par l'aconitine de la r\u00e9sistance des cellules nerveuses \u00e0 la cytotoxicit\u00e9 de l'A \u03b2. Compte tenu de la cardiotoxicit\u00e9 inh\u00e9rente \u00e0 l'aconitine, il est clairement n\u00e9cessaire de concevoir des \u00e9tudes exp\u00e9rimentales in vivo rigoureuses pour v\u00e9rifier son activit\u00e9 in vivo dans le renforcement de la r\u00e9sistance neuronale aux dommages cytotoxiques A \u03b2, tout en garantissant la s\u00e9curit\u00e9 sans causer de cardiotoxicit\u00e9.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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