Le ph\u00e9nol de Shanna r\u00e9gule la voie AMPK\/NOX4 pour inhiber le stress oxydatif induit par le glucose et l'accumulation de matrice extracellulaire dans les cellules m\u00e9sangiales glom\u00e9rulaires.
\nLa n\u00e9phropathie diab\u00e9tique (DN) est une complication microvasculaire du diab\u00e8te et une cause importante d'insuffisance r\u00e9nale terminale. Une fonction anormale des cellules m\u00e9sangiales glom\u00e9rulaires (CMG) peut favoriser des changements pathologiques et physiologiques dans la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. Dans des conditions pathologiques r\u00e9nales, l'hyperglyc\u00e9mie \u00e0 long terme entra\u00eene l'accumulation d'une grande quantit\u00e9 d'esp\u00e8ces r\u00e9actives de l'oxyg\u00e8ne (ROS) dans l'organisme, ce qui active les r\u00e9ponses de signalisation du glucose en aval, favorise l'accumulation de la matrice extracellulaire (ECM) et stimule directement la prolif\u00e9ration anormale des cellules m\u00e9sangiales glom\u00e9rulaires. Cela sugg\u00e8re que l'intervention sur le stress oxydatif (SO) et l'accumulation de la matrice extracellulaire dans les GMC pourrait \u00eatre une strat\u00e9gie efficace pour pr\u00e9venir la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique.<\/p>\n
La DN a de multiples m\u00e9canismes pathog\u00e8nes, parmi lesquels l'OS est un facteur pathog\u00e8ne cl\u00e9 de la DN, caus\u00e9 par des niveaux \u00e9lev\u00e9s de ROS. La famille des nicotinamides ad\u00e9nines dinucl\u00e9otides phosphates (NADPH) r\u00e9duites (NOX 1-5 et Duox 1-2) transf\u00e8re des \u00e9lectrons aux mol\u00e9cules d'oxyg\u00e8ne \u00e0 travers la membrane plasmique pour g\u00e9n\u00e9rer des ROS, qui sont l'une des principales sources de ROS dans la DN. La NADPH oxydase 4 (NOX4) est un sous-type de NADPH fortement exprim\u00e9 dans les reins des patients atteints de DN et est la principale cause de la production de ROS induite par le glucose dans les GMC. Des niveaux \u00e9lev\u00e9s de NOX4 peuvent directement provoquer une fibrose glom\u00e9rulaire. L'inhibition de l'expression de NOX4 affaiblit la dilatation de la membrane glom\u00e9rulaire, la glom\u00e9ruloscl\u00e9rose et l'accumulation d'ECM. Il est tr\u00e8s important de r\u00e9v\u00e9ler le m\u00e9canisme mol\u00e9culaire de l'augmentation de l'expression de NOX4 induite par l'hyperglyc\u00e9mie, ainsi que les facteurs effecteurs en amont et en aval impliqu\u00e9s.<\/p>\n
La phosphorylation des prot\u00e9ines kinases activ\u00e9es par l'ad\u00e9nosine monophosphate (AMPK) peut bloquer l'expression de NOX4 induite par le glucose et inhiber la prolif\u00e9ration anormale et l'activation des fibroblastes r\u00e9naux. Les sestrines sont une importante famille de prot\u00e9ines induites par le stress qui jouent un r\u00f4le crucial dans le maintien de la stabilit\u00e9 de l'environnement cellulaire. La Sestrine2 est l'un des membres les plus importants de la famille et joue un r\u00f4le critique dans la protection des cellules contre les dommages oxydatifs en activant la phosphorylation de l'AMPK. En outre, l'AMPK peut \u00eatre un r\u00e9gulateur n\u00e9gatif de l'activation de NOX, car l'activation de la Sestrine2 et de l'AMPK peut inhiber les ROS et prot\u00e9ger les GMC de l'invasion de l'OS, ce qui indique que l'activation de la Sestrine2 et la phosphorylation de l'AMPK peuvent avoir un effet pr\u00e9ventif sur la DN.<\/p>\n
Il a \u00e9t\u00e9 prouv\u00e9 que l'accumulation d'OS et d'ECM joue un r\u00f4le important dans la pathogen\u00e8se de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. Il est donc particuli\u00e8rement urgent de rechercher des m\u00e9dicaments traditionnels chinois et des produits naturels ayant des effets antioxydants et des effets DN affaiblis. Les flavono\u00efdes ont attir\u00e9 de plus en plus l'attention des chercheurs en raison de leur excellente efficacit\u00e9. Le kaempf\u00e9rol (KAE) est un compos\u00e9 flavono\u00efde dont les multiples activit\u00e9s pharmacologiques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9es. Le KAE r\u00e9duit les l\u00e9sions cardiaques caus\u00e9es par l'hyperglyc\u00e9mie en inhibant la r\u00e9ponse inflammatoire et l'OS ; en inhibant la signalisation inflammatoire m\u00e9di\u00e9e par RhoA\/Rho kinase, la DN peut \u00eatre am\u00e9lior\u00e9e. \u00c0 l'heure actuelle, il existe relativement peu de recherches sur l'intervention de la KAE dans l'OS et l'accumulation d'ECM des GMCs induites par l'hyperglyc\u00e9mie en r\u00e9gulant la voie AMPK\/NOX4. Cette \u00e9tude a utilis\u00e9 un mod\u00e8le in vitro de GMCs \u00e0 haute teneur en glucose pour \u00e9tudier les effets de la KAE sur l'accumulation d'OS et d'ECM dans les GMCs induites par une haute teneur en glucose et son m\u00e9canisme de protection contre la DN.<\/p>\n
L'\u00e9l\u00e9vation de la glyc\u00e9mie est consid\u00e9r\u00e9e comme le facteur cl\u00e9 de la fonction r\u00e9nale et des changements pathologiques dans la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. En raison de la similitude de ph\u00e9notype entre les cellules m\u00e9sangiales cultiv\u00e9es dans un environnement HG et les patients DN, dans cette exp\u00e9rience, nous avons \u00e9tudi\u00e9 l'effet protecteur de KAE sur les dommages GMC induits par l'HG in vitro. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que la KAE inhibait la prolif\u00e9ration des cellules m\u00e9sangiales induites par l'HG, l'OS et l'accumulation d'ECM en r\u00e9gulant la voie AMPK\/NOX4.<\/p>\n
Les premi\u00e8res caract\u00e9ristiques de la DN sont une prolif\u00e9ration anormale des cellules m\u00e9sangiales et un d\u00e9p\u00f4t excessif de la MEC, ce qui conduit g\u00e9n\u00e9ralement \u00e0 une prolif\u00e9ration m\u00e9sangiale, \u00e0 une fibrose r\u00e9nale et \u00e0 des l\u00e9sions r\u00e9nales terminales. Le collag\u00e8ne, la fibronectine (FN) et la laminine sont les principaux composants de la MEC, qui sont principalement synth\u00e9tis\u00e9s sous l'effet d'une stimulation glyc\u00e9mique \u00e9lev\u00e9e. Dans le DN, le TGF-\u03b2 1 est une cytokine cl\u00e9 impliqu\u00e9e dans l'accumulation de la MEC r\u00e9nale. Dans des conditions physiologiques normales, diverses cellules de l'organisme peuvent s\u00e9cr\u00e9ter du TGF - \u03b2 1 inactif ; dans un environnement \u00e0 forte teneur en glucose, le TGF - \u03b2 1 inactif peut \u00eatre transform\u00e9 en un \u00e9tat actif, favorisant l'accumulation de l'ECM glom\u00e9rulaire en augmentant l'expression des g\u00e8nes de l'ECM (tels que Col IV) et en r\u00e9duisant la d\u00e9gradation de l'ECM. L'inhibition du TGF-\u03b2 1 peut affaiblir les changements induits par le glucose dans l'expression des g\u00e8nes de l'ECM, r\u00e9duisant ainsi l'accumulation de l'ECM dans la DN. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que dans les cellules GMCs stimul\u00e9es par l'hyperglyc\u00e9mie, les niveaux d'ARNm et de prot\u00e9ines du TGF-\u03b2 1 et du Col IV \u00e9taient significativement augment\u00e9s, tandis que le traitement au KAE pouvait r\u00e9duire leur expression, ce qui indique que le KAE pourrait jouer un r\u00f4le antidiab\u00e9tique en r\u00e9duisant l'accumulation de l'ECM et en favorisant sa d\u00e9gradation.<\/p>\n
La pathogen\u00e8se de la DN est li\u00e9e \u00e0 l'apparition de ROS, qui peuvent activer de multiples voies de signalisation au sein des cellules et stimuler les facteurs de transcription, entra\u00eenant une augmentation de l'accumulation d'ECM et une r\u00e9duction de la d\u00e9gradation de la matrice. La production de ROS induite par l'HG peut perturber l'\u00e9quilibre entre les oxydants et les antioxydants, interf\u00e9rer avec les syst\u00e8mes de d\u00e9fense antioxydants et endommager les GMC. Sur cette base, la production excessive de ROS joue un r\u00f4le important dans la pathogen\u00e8se de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. Dans des conditions pathologiques, l'\u00e9limination des ROS n\u00e9cessite l'implication conjointe de syst\u00e8mes enzymatiques et non enzymatiques, tels que la SOD et la MDA. La SOD est une m\u00e9talloenzyme antioxydante qui joue un r\u00f4le important dans le maintien de l'\u00e9quilibre entre l'oxydation et l'antioxydation en catalysant la dismutation des anions superoxydes et du peroxyde d'hydrog\u00e8ne. La MDA a un impact sur le syst\u00e8me de d\u00e9fense antioxydant, car les niveaux de MDA sont directement corr\u00e9l\u00e9s avec les niveaux de peroxydation des lipides membranaires dans les GMC. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que la KAE peut augmenter l'activit\u00e9 de la SOD et r\u00e9duire la teneur en MDA dans les CMG induites par l'HG, ce qui indique que la KAE poss\u00e8de des propri\u00e9t\u00e9s antioxydantes potentielles.<\/p>\n
La transduction des ROS et la signalisation accrue du glucose sont consid\u00e9r\u00e9es comme des facteurs pathog\u00e8nes importants qui favorisent le d\u00e9veloppement de la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. Il existe de nombreuses sources de ROS dans les reins, et le sous-type NADPH oxydase de la famille NOX est principalement li\u00e9 \u00e0 la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique. Jusqu'\u00e0 pr\u00e9sent, les \u00e9tudes ont mis en \u00e9vidence sept sous-types de la famille NOX, parmi lesquels NOX4 est fortement exprim\u00e9 dans les glom\u00e9rules, les podocytes et les cellules tubulaires du rat et de la souris. Normalement, NOX4 se lie \u00e0 la sous-unit\u00e9 transmembranaire (p22phox) pour former un complexe actif, responsable de sa fonction biologique. L'augmentation de NOX4 est associ\u00e9e \u00e0 l'augmentation de FN et de TGF - \u03b2 1 dans les cellules m\u00e9sangiales et tubulaires expos\u00e9es \u00e0 l'HG. NOX4 est associ\u00e9 \u00e0 l'accumulation d'ECM induite par le TGF-\u03b2 1 dans les fibroblastes, ce qui contribue \u00e0 leur diff\u00e9renciation en ph\u00e9notypes fibrotiques. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que NOX4 est un m\u00e9diateur de l'hypertrophie m\u00e9sangiale et de l'augmentation des FN sous traitement par l'angiotensine II. L'accumulation excessive d'OS et d'ECM peut entra\u00eener des l\u00e9sions r\u00e9nales et est consid\u00e9r\u00e9e comme une cause importante de DN. Pour \u00e9tudier la relation entre l'OS, l'accumulation d'ECM et les NOX, le Western blot et la qRT PCR ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour mesurer les niveaux de prot\u00e9ines et d'ARNm des sous-types de NOX4 fortement exprim\u00e9s dans la DN. Des recherches ont montr\u00e9 que l'\u00e9limination de l'activit\u00e9 de NOX4 entra\u00eene une diminution de l'OS et de l'ECM dans les GMC induites par l'HG. Les r\u00e9sultats de cette exp\u00e9rience sont coh\u00e9rents avec les \u00e9tudes pr\u00e9c\u00e9dentes. L'HG augmente l'expression de l'ARNm et des prot\u00e9ines de NOX4 et de p22phox, stimulant la g\u00e9n\u00e9ration de ROS, de TGF - \u03b2 1 et de Col IV dans les GMCs. L'utilisation de KAE et la r\u00e9duction au silence de NOX4 et de p22phox peuvent inhiber l'accumulation d'OS et d'ECM, ce qui indique que l'effet antioxydant de KAE est r\u00e9gul\u00e9 par la voie NOX4\/p22phox.<\/p>\n
La famille des sestrines est compos\u00e9e d'un groupe de prot\u00e9ines induites par le stress et impliqu\u00e9es dans la r\u00e9gulation de la stabilit\u00e9 intracellulaire, ce qui constitue l'un des m\u00e9canismes de d\u00e9fense antioxydante et a deux fonctions d'activit\u00e9 biologique diff\u00e9rentes. Premi\u00e8rement, l'inhibition de l'accumulation de ROS pour exercer des effets antioxydants peut impliquer la r\u00e9gulation des facteurs de transcription antioxydants. Deuxi\u00e8mement, les sestrines agissent comme des inhibiteurs de r\u00e9troaction de mTORC1 en activant l'AMPK ou en inhibant les Rag GTPases. L'AMPK est un important capteur m\u00e9tabolique largement exprim\u00e9 dans presque toutes les cellules eucaryotes. Des recherches ont montr\u00e9 que dans des conditions de croissance rapide, la Sestrine2 et l'activation de l'AMPK inhibent l'accumulation de ROS induite par NOX4 dans les GMCs. La phosphorylation de l'AMPK inhibe la production de ROS et l'accumulation d'ECM dans les cellules m\u00e9sangiales humaines. En outre, la phosphorylation de l'AMPK peut inhiber l'accumulation de TGF - \u03b2 1 dans l'urine, supprimer l'expansion de la matrice m\u00e9sangiale et r\u00e9duire le d\u00e9p\u00f4t de collag\u00e8ne dans les mod\u00e8les de souris DN. De plus en plus d'\u00e9tudes sugg\u00e8rent que l'AMPK est \u00e9troitement li\u00e9e \u00e0 l'activit\u00e9 NOX dans la DN. Dans cette exp\u00e9rience, il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que le KAE inhibait de mani\u00e8re significative la prolif\u00e9ration cellulaire induite par l'HG, la production de ROS, l'expression de NOX4, TGF - \u03b2 1 et Col IV en r\u00e9gulant \u00e0 la hausse l'AMPK. En outre, le compos\u00e9 C a invers\u00e9 l'effet protecteur de la KAE sur l'OS induite par l'HG et le d\u00e9p\u00f4t d'ECM dans les GMC.<\/p>\n
En r\u00e9sum\u00e9, cette \u00e9tude d\u00e9montre que la KAE exerce un effet protecteur sur l'accumulation d'OS et d'ECM induite par l'HG en r\u00e9gulant la voie AMPK\/NOX4. On s'attend \u00e0 ce que le KAE puisse servir de m\u00e9dicament candidat potentiel ou de compos\u00e9 principal pour la pr\u00e9vention et le traitement de la DN.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Shanna phenol regulates AMPK\/NOX4 pathway to inhibit high glucose induced oxidative stress and extracellular matrix accumulation in glomerular mesangial cells Diabetes nephropathy (DN) is a microvascular complication of diabetes and an important cause of end-stage renal failure. Abnormal function of glomerular mesangial cells (GMCs) can promote pathological and physiological changes in diabetic nephropathy. Under renal […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n