\u00c9tude sur le r\u00e9arrangement du cytosquelette cytoplasmique et l'inhibition de la migration induits par la leucam\u00e9nine E dans les cellules HeLa du cancer du col de l'ut\u00e9rus humain
\nLes microfilaments, les microtubules et les fibres interm\u00e9diaires des cellules eucaryotes sont interconnect\u00e9s avec leurs prot\u00e9ines de liaison pour former un r\u00e9seau tridimensionnel hautement ordonn\u00e9 comme le syst\u00e8me de squelette cytoplasmique. Ils participent \u00e0 des processus cl\u00e9s de la vie cellulaire tels que le transport de mat\u00e9riaux, la transmission d'informations, la division cellulaire, la migration cellulaire et le maintien de la morphologie cellulaire. Le processus dynamique du cytosquelette est hautement r\u00e9gul\u00e9 pour r\u00e9pondre aux besoins des activit\u00e9s de la vie cellulaire, et son d\u00e9sordre d'assemblage peut conduire \u00e0 l'inhibition de la croissance cellulaire, \u00e0 l'arr\u00eat de la division cellulaire et m\u00eame \u00e0 l'apoptose de la cellule. Certains m\u00e9dicaments antitumoraux peuvent perturber l'\u00e9quilibre dynamique des microtubules en modifiant la d\u00e9polym\u00e9risation et la polym\u00e9risation du cytosquelette, inhibant ainsi la prolif\u00e9ration cellulaire et exer\u00e7ant des effets antitumoraux. Les alcalo\u00efdes de catharanthe et les taxanes, m\u00e9dicaments anticanc\u00e9reux d\u00e9riv\u00e9s de plantes, peuvent se combiner \u00e0 la \u03b2-tubuline, interf\u00e9rer avec le processus dynamique du squelette des microtubules et \u00eatre utilis\u00e9s pour traiter diverses tumeurs, notamment le cancer du sein, le cancer du poumon, le neuroblastome, le rhabdomyosarcome, la leuc\u00e9mie aigu\u00eb, etc. La recherche et la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments antitumoraux ciblant le cytosquelette et ses prot\u00e9ines apparent\u00e9es sont devenues un domaine de recherche tr\u00e8s actif.<\/p>\n
Les esp\u00e8ces r\u00e9actives de l'oxyg\u00e8ne (ROS) agissent comme des mol\u00e9cules de signalisation \u00e0 l'int\u00e9rieur des cellules et participent aux principaux processus de la vie cellulaire tels que la prolif\u00e9ration et la diff\u00e9renciation des cellules. En raison des modifications des voies m\u00e9taboliques dans les cellules tumorales, la teneur en ROS augmente, en particulier en H2O2, ce qui rend les cellules tumorales plus sensibles aux variations des niveaux de ROS. Par cons\u00e9quent, les modifications sp\u00e9cifiques des composants intracellulaires par la g\u00e9n\u00e9ration de ROS et la d\u00e9fense antioxydante ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es comme des cibles pour le traitement du cancer. La recherche a montr\u00e9 que les ROS g\u00e9n\u00e9r\u00e9s par la NADPH oxydase et d'autres sources peuvent modifier directement les microfilaments, les microtubules et les prot\u00e9ines de soie interm\u00e9diaires, affectant leurs processus dynamiques d'assemblage et de d\u00e9sassemblage, ou remodeler le cytosquelette en activant la Rho GTPase en amont par le biais de voies de signalisation connexes. Le stress oxydatif intracellulaire m\u00e9di\u00e9 par la NADPH oxydase joue \u00e9galement un r\u00f4le r\u00e9gulateur important dans les maladies li\u00e9es au cytosquelette. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, les chercheurs se sont largement int\u00e9ress\u00e9s \u00e0 l'implication des ROS dans la r\u00e9gulation de la dynamique du cytosquelette.<\/p>\n
Il existe plus de 90 esp\u00e8ces de plantes du genre Camellia r\u00e9parties en Chine, dont environ 30 sont utilis\u00e9es \u00e0 des fins m\u00e9dicinales. Parmi elles, Isodon rubescens a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 incluse dans la pharmacop\u00e9e chinoise et est principalement utilis\u00e9e pour le traitement des maladies antibact\u00e9riennes, anti-inflammatoires et antitumorales. L'oridonine, principal ingr\u00e9dient actif de Lonicera japonica, a fait l'objet d'\u00e9tudes approfondies sur son m\u00e9canisme antitumoral, et ses modifications structurelles ont fait l'objet d'essais cliniques de phase I en tant que m\u00e9dicaments contre la leuc\u00e9mie. Plus de 1300 esp\u00e8ces de diterp\u00e8nes kaempf\u00e9rols \u00e9nantiom\u00e9riques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvertes, particuli\u00e8rement abondantes dans les branches et les feuilles des plantes du genre Camellia. Ces compos\u00e9s pr\u00e9sentent une activit\u00e9 anticanc\u00e9reuse importante et devraient conduire \u00e0 la d\u00e9couverte de nouveaux m\u00e9dicaments antitumoraux. \u00c0 l'heure actuelle, seul un tr\u00e8s petit nombre de diterp\u00e8nes \u00e9nantiom\u00e9riques tels que l'arbutine ont fait l'objet d'\u00e9tudes approfondies et syst\u00e9matiques sur leurs m\u00e9canismes anticanc\u00e9reux. La recherche sur d'autres diterp\u00e8nes de ce type est encore insuffisante, mais des progr\u00e8s significatifs ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s ces derni\u00e8res ann\u00e9es. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, on a d\u00e9couvert que certains \u00e9nantiom\u00e8res des diterp\u00e8nes du kaempf\u00e9rol peuvent agir sur le syst\u00e8me du cytosquelette et exercer une activit\u00e9 anticanc\u00e9reuse. Par exemple, la bact\u00e9riocine A cible directement la prot\u00e9ine BubR1 pour activer le point de contr\u00f4le de l'assemblage du fuseau, emp\u00eachant la transition cellulaire moyenne \u00e0 tardive et inhibant la phase mitotique des cellules leuc\u00e9miques Raji et Jurkat ; La wangzaozine A et l'\u00e9pinodosine induisent un r\u00e9arrangement du cytosquelette (microfilaments, microtubules et filaments interm\u00e9diaires) dans les cellules HeLa et HL-60, respectivement, ce qui est associ\u00e9 \u00e0 l'induction de la diff\u00e9renciation cellulaire ; la leucam\u00e9nine E peut \u00e9galement induire la phosphorylation de la k\u00e9ratine dans les HUVEC et les cellules PLC, bloquant ainsi l'assemblage normal des r\u00e9seaux de fibres de k\u00e9ratine. Cet article continue \u00e0 rapporter les effets de la leucam\u00e9nine E sur le r\u00e9arrangement de trois fibres squelettiques (microfilaments, microtubules et fibres de k\u00e9ratine) dans les cellules HeLa, ainsi que les m\u00e9canismes possibles d'inhibition de la croissance et de la migration cellulaires. Elle fournit des indices pour \u00e9lucider les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires anticanc\u00e9reux des diterp\u00e9no\u00efdes \u00e9nantiom\u00e9riques du kaempf\u00e9rol et une base scientifique pour le d\u00e9veloppement et l'application ult\u00e9rieurs de ce compos\u00e9.<\/p>\n
Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, l'activit\u00e9 pharmacologique anticanc\u00e9reuse des diterp\u00e8nes \u00e9nantiom\u00e9riques du kaempf\u00e9rol a suscit\u00e9 un grand int\u00e9r\u00eat parmi les chercheurs. De plus en plus de rapports ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s sur les m\u00e9canismes anticanc\u00e9reux de ces compos\u00e9s ayant diff\u00e9rentes configurations mol\u00e9culaires, et il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que leurs effets sur les processus vitaux cellulaires sont multiples, d\u00e9montrant des effets multi-cibles au niveau mol\u00e9culaire. Par exemple, ils induisent l'apoptose et la diff\u00e9renciation des cellules par le biais de diverses voies de signalisation cellulaire. En ciblant les peroxydases I et II, la prot\u00e9ine BubR1 et la prot\u00e9ine canc\u00e9reuse AML1-ETO, ils peuvent r\u00e9guler l'activit\u00e9 de la NADPH oxydase et induire la phosphorylation de la k\u00e9ratine. Notre groupe de recherche a rapport\u00e9 successivement les effets des diterp\u00e8nes \u00e9nantiom\u00e9riques du kaempf\u00e9rol sur le syst\u00e8me du cytosquelette : L'\u00e9pinodosine et la wangzaozine A peuvent respectivement affecter l'assemblage dynamique du cytosquelette dans les cellules HL-60 et HeLa, provoquant un r\u00e9arrangement du cytosquelette cytoplasmique, modifiant la distribution des microfilaments, des microtubules et des fibres interm\u00e9diaires du squelette, et interf\u00e9rant avec l'hom\u00e9ostasie du syst\u00e8me du cytosquelette cytoplasmique. Cependant, leurs m\u00e9canismes d'action ne sont pas bien compris.<\/p>\n
Dans cet article, nous avons d'abord \u00e9tudi\u00e9 les caract\u00e9ristiques du r\u00e9arrangement du cytosquelette des cellules HeLa induit par de faibles concentrations de leucam\u00e9nine E (0,4-1,0 \u03bc mol\/L). Une faible concentration de leucam\u00e9nine E a modifi\u00e9 de mani\u00e8re significative la morphologie des cellules apr\u00e8s un traitement prolong\u00e9 (48h et 72h), entra\u00eenant la formation de longues bandes, une r\u00e9duction significative du nombre de pseudopodes, l'allongement des pseudopodes, et un changement significatif de la morphologie nucl\u00e9aire, avec une augmentation du nombre de \"noyaux en forme de rein\". Comme on le sait, les microfilaments, les microtubules et les fibres moyennes ont tous pour fonction de maintenir la morphologie des cellules et de leurs noyaux. Par cons\u00e9quent, ces changements sugg\u00e8rent que le leucom\u00e8ne E peut interf\u00e9rer avec l'\u00e9quilibre dynamique du cytosquelette et induire un r\u00e9arrangement du cytosquelette. D'autres colorations par fluorescence ont confirm\u00e9 cette hypoth\u00e8se : le nombre de fibres de stress cytoplasmiques a diminu\u00e9, les microtubules et les fibres de k\u00e9ratine se sont rassembl\u00e9s autour du noyau, la disposition des microtubules et des fibres interm\u00e9diaires de k\u00e9ratine a chang\u00e9 de mani\u00e8re significative, et certaines fibres interm\u00e9diaires de microtubules et de k\u00e9ratine se sont \u00e9paissies. L'analyse par cytom\u00e9trie en flux a \u00e9galement confirm\u00e9 une diminution des microfilaments coh\u00e9sifs, une augmentation significative des microtubules agr\u00e9g\u00e9s et une l\u00e9g\u00e8re augmentation de la polym\u00e9risation des fibres de k\u00e9ratine dans les cellules HeLa. Ce r\u00e9sultat est similaire \u00e0 notre rapport pr\u00e9c\u00e9dent sur l'induction du r\u00e9arrangement du cytosquelette dans les cellules HeLa par le diterp\u00e9no\u00efde \u00e9nantiom\u00e9rique wangzaozin A. Cependant, le traitement des cellules HepG2, H1299, PLC et HUVEC avec la leucam\u00e9nine E \u00e0 des concentrations \u00e9lev\u00e9es (2,0~4,0 \u03bc mol\/L) pendant 24 heures a entra\u00een\u00e9 des changements minimes dans la morphologie cellulaire, ce qui est compl\u00e8tement diff\u00e9rent du sch\u00e9ma des changements observ\u00e9s apr\u00e8s un traitement \u00e0 faible concentration. Nous avons constat\u00e9 que des concentrations \u00e9lev\u00e9es de leucom\u00e8ne E peuvent activer la voie de signalisation ERK dans les cellules, induire la phosphorylation de K8-S431\/73 et K18-S52, inhiber l'assemblage des fibres de k\u00e9ratine et r\u00e9duire le nombre de fibres de k\u00e9ratine. Cela indique que diff\u00e9rentes concentrations de leucom\u00e9nane E peuvent participer \u00e0 la r\u00e9gulation de diff\u00e9rentes voies de signalisation dans les cellules, provoquant diff\u00e9rents \u00e9v\u00e9nements de r\u00e9ponse cellulaire.<\/p>\n
L'implication profonde du cytosquelette dans la division et la migration cellulaires est \u00e9troitement li\u00e9e \u00e0 la carcinogen\u00e8se et \u00e0 la d\u00e9t\u00e9rioration cellulaires. Le r\u00e9seau de fibres dynamique compos\u00e9 du cytosquelette et des prot\u00e9ines r\u00e9gulatrices est impliqu\u00e9 dans le processus de migration cellulaire, qui se manifeste par des changements continus de la morphologie cellulaire, la r\u00e9organisation du cytosquelette et le mouvement directionnel des cellules. Les compos\u00e9s ciblant le cytosquelette, tels que la cytochalasine, la colchicine et la vincristine, inhibent la prolif\u00e9ration et la migration cellulaires en affectant l'assemblage du cytosquelette. Nos recherches montrent que 0,8~1,0 \u03bc mol\/L de leucom\u00e8ne E peut interf\u00e9rer avec l'\u00e9quilibre dynamique du cytosquelette des cellules HeLa, provoquant un r\u00e9arrangement significatif du cytosquelette cytoplasmique, inhibant la migration cellulaire, et r\u00e9duisant le taux de prolif\u00e9ration cellulaire en bloquant le fonctionnement du cycle cellulaire. Cela indique que le leucom\u00e8ne E a une valeur importante dans la recherche et la d\u00e9couverte de nouveaux m\u00e9dicaments anticanc\u00e9reux.<\/p>\n
Les ROS sont un type de radical libre contenant de l'oxyg\u00e8ne produit dans les organismes vivants, plus actif que l'oxyg\u00e8ne mol\u00e9culaire, tel que O2, H2O2, - OH, etc. Dans des conditions physiologiques normales, les ROS jouent un r\u00f4le important en tant que second messager en d\u00e9terminant le destin des cellules et en modifiant diverses mol\u00e9cules de signalisation. La recherche a confirm\u00e9 que les ROS participent \u00e0 la voie de signalisation du remodelage du cytosquelette, modifiant directement le cytosquelette ou les prot\u00e9ines li\u00e9es au cytosquelette, et constituent un important facteur de r\u00e9gulation impliqu\u00e9 dans la structure et la fonction du cytosquelette. Nous avons pr\u00e9c\u00e9demment rapport\u00e9 que le leucom\u00e8ne E peut augmenter les niveaux de ROS intracellulaires et induire la diff\u00e9renciation des cellules HL-60 en granulocytes matures en r\u00e9gulant l'activit\u00e9 de la NADPH oxydase dans les cellules HL-60. Dans cette \u00e9tude, le traitement des cellules HeLa avec 0,4~1,0 \u03bc mol\/L de leucom\u00e8ne E a augment\u00e9 de mani\u00e8re significative les niveaux de ROS intracellulaires, et la teneur en ROS a augment\u00e9 de mani\u00e8re significative avec l'augmentation de la concentration du m\u00e9dicament et le temps de traitement prolong\u00e9. Nous supposons que les ROS peuvent \u00eatre un \u00e9v\u00e9nement en amont des changements morphologiques cellulaires, de l'inhibition de la migration cellulaire et du r\u00e9arrangement du cytosquelette induits par le leukomenen E. Le leucom\u00e8ne E peut r\u00e9guler le r\u00e9arrangement du cytosquelette par la voie de signalisation des ROS, entra\u00eenant des changements dans la morphologie cellulaire et l'inhibition de la migration cellulaire. D'autres exp\u00e9riences ont confirm\u00e9 les hypoth\u00e8ses ci-dessus : l'ajout de NAC a un effet inhibiteur significatif sur les changements morphologiques induits par le leucom\u00e8ne E (vers des pseudopodes allong\u00e9s et allong\u00e9s r\u00e9duits), et il a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 que la NAC affaiblissait l'induction de la r\u00e9duction des fibres de stress par le leucom\u00e8ne E et r\u00e9duisait l'agr\u00e9gation des microtubules et des fibres de k\u00e9ratine autour du noyau. Ces ph\u00e9nom\u00e8nes indiquent que le r\u00e9arrangement du cytosquelette et les changements dans la morphologie cellulaire provoqu\u00e9s par le leucom\u00e8ne E sont associ\u00e9s \u00e0 une augmentation des niveaux de ROS. Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 que les ROS sont impliqu\u00e9s dans les processus dynamiques d'agr\u00e9gation et de d\u00e9polym\u00e9risation des microfilaments. Dans les chondrocytes primitifs humains, une augmentation des ROS favorise la modification oxydative de Racl et induit des changements dans la structure du cytosquelette des cellules d'actine ; les ROS perturbent le r\u00e9seau de fibres de stress et d'autres faisceaux de microfilaments des cellules de Sertoli (SC) testiculaires par le biais de la voie ERK. En outre, les ROS affectent de mani\u00e8re significative l'instabilit\u00e9 dynamique des microtubules, r\u00e9gulent l'organisation du cytosquelette des prot\u00e9ines de microtubules et induisent la modification des prot\u00e9ines de microtubules. Il n'existe aucun rapport pertinent sur la corr\u00e9lation et le m\u00e9canisme entre les ROS et la polym\u00e9risation des fibres de k\u00e9ratine. Nous supposons que le r\u00e9arrangement du cytosquelette caus\u00e9 par la leucam\u00e9nine E est d\u00e9clench\u00e9 par l'activation des voies de signalisation li\u00e9es au r\u00e9arrangement du cytosquelette par l'augmentation des niveaux de ROS, mais des recherches suppl\u00e9mentaires sont n\u00e9cessaires pour confirmer la voie sp\u00e9cifique. Lai et al. ont rapport\u00e9 que la naringine induisait une augmentation des niveaux de ROS dans les cellules HeLa, activait la voie ROS\/JNK\/Bcl2 et inhibait la prolif\u00e9ration et la migration des cellules. Nos recherches confirment que les ROS peuvent agir comme des mol\u00e9cules de signalisation sur le syst\u00e8me du cytosquelette, interf\u00e9rant avec la r\u00e9organisation coordonn\u00e9e du cytosquelette pendant le mouvement des cellules, ce qui conduit \u00e0 l'inhibition de la migration cellulaire. D'autres recherches approfondies sont n\u00e9cessaires sur la voie de signalisation par laquelle la leucam\u00e9nine E inhibe la prolif\u00e9ration cellulaire.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
\u00c9tude sur le r\u00e9arrangement du cytosquelette cytoplasmique et l'inhibition de la migration induits par la leucam\u00e9nine E dans les cellules HeLa du cancer du col de l'ut\u00e9rus Les microfilaments, les microtubules et les fibres interm\u00e9diaires des cellules eucaryotes sont interconnect\u00e9s avec leurs prot\u00e9ines de liaison pour former un r\u00e9seau tridimensionnel hautement ordonn\u00e9 comme le syst\u00e8me du squelette cytoplasmique. Ils participent \u00e0 des processus cl\u00e9s de la vie cellulaire tels que le transport de mat\u00e9riaux, l'information [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n