\u00c9tude sur l'activit\u00e9 et le m\u00e9canisme du RCE-4, un ingr\u00e9dient actif du Lucky Grass, dans l'inhibition de la prolif\u00e9ration, de l'invasion et de la migration des cellules Ca Ski dans le cancer du col de l'ut\u00e9rus
\nLe cancer du col de l'ut\u00e9rus est une tumeur maligne gyn\u00e9cologique courante et, actuellement, la chirurgie, la radioth\u00e9rapie et la chimioth\u00e9rapie sont les principaux traitements utilis\u00e9s dans la pratique clinique. Cependant, le cancer du col de l'ut\u00e9rus est une tumeur invasive qui se caract\u00e9rise par des m\u00e9tastases et une diss\u00e9mination faciles, ce qui fait que les attentes en mati\u00e8re de traitement sont souvent faibles. C'est pourquoi la recherche de nouveaux m\u00e9dicaments de chimioth\u00e9rapie contre le cancer du col de l'ut\u00e9rus capables d'inhiber l'invasion et la migration de la tumeur a attir\u00e9 beaucoup d'attention. Les m\u00e9dicaments d'origine naturelle ont toujours \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s appr\u00e9ci\u00e9s par les chercheurs en raison de leurs avantages en termes de multiciblage, d'efficacit\u00e9 et de faible toxicit\u00e9. Le RCE-4 est une saponine spirostane isol\u00e9e de Reineckia carnea (Andr.) Kunth, une plante de la famille des Liliaceae, dans notre laboratoire. Son nom chimique est (1 \u03b2, 3 \u03b2, 5 \u03b2, 25S) - spirostane-1,3-diol1- [\u03b1 - L-rhamnose - (1 \u2192 2) - \u03b2 - D-xylopyranoside. Sa structure est pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 la figure 1, et sa teneur est la plus \u00e9lev\u00e9e (jusqu'\u00e0 13%) dans l'ensemble des saponines de Reineckia carnea (Andr.) Kunth. Parall\u00e8lement, son activit\u00e9 pharmacologique est \u00e9galement la meilleure. Le RCE-4 a \u00e9t\u00e9 inclus en tant que composant phare de Reineckia carnea dans les normes locales de la m\u00e9decine chinoise \u00e0 base de plantes de la province de Hubei.
\nDes recherches ant\u00e9rieures men\u00e9es dans notre laboratoire ont montr\u00e9 que le RCE-4 poss\u00e8de une bonne cytotoxicit\u00e9 s\u00e9lective contre les cellules du cancer du col de l'ut\u00e9rus Ca Ski et qu'il peut inhiber de mani\u00e8re significative la croissance des tumeurs issues de la transplantation de cellules Ca Ski chez la souris nude. Le taux d'inhibition tumorale le plus \u00e9lev\u00e9 peut atteindre 69,1%. Aucune m\u00e9tastase, infiltration ou modification pathologique des cellules tumorales n'a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les tissus importants tels que l'ut\u00e9rus et les ovaires des souris trait\u00e9es. En nous inspirant des r\u00e9sultats pr\u00e9c\u00e9dents, nous supposons que le RCE-4 pourrait avoir des effets inhibiteurs sur l'invasion et la migration des cellules canc\u00e9reuses du col de l'ut\u00e9rus. \u00c0 l'heure actuelle, aucun rapport n'a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 sur ses activit\u00e9s connexes et ses m\u00e9canismes d'action mol\u00e9culaires.
\nWnt\/\u03b2 - cat\u00e9nine et Hippo\/YAP sont deux voies de signalisation intracellulaires \u00e9troitement associ\u00e9es \u00e0 l'invasion et \u00e0 la migration des tumeurs. Ces deux voies r\u00e9gulent l'invasion et la migration des tumeurs en p\u00e9n\u00e9trant dans le noyau par l'interm\u00e9diaire de leurs principales mol\u00e9cules de signalisation (\u03b2-cat\u00e9nine et YAP\/TAZ) et en se liant \u00e0 des facteurs de transcription pour transcrire les g\u00e8nes cibles en aval. Le blocage de la voie Wnt\/\u03b2-cat\u00e9nine a un effet inhibiteur significatif sur la prolif\u00e9ration tumorale. L'activation anormale de la voie de signalisation Wnt\/\u03b2 - cat\u00e9nine peut entra\u00eener des d\u00e9fauts de croissance et de d\u00e9veloppement, ainsi que l'apparition, la migration et l'invasion de tumeurs. La r\u00e9gulation \u00e0 la baisse des prot\u00e9ines en aval telles que MMP2 et MMP9 dans la voie Wnt\/\u03b2-cat\u00e9nine peut inhiber la m\u00e9tastase des cellules tumorales. Contrairement \u00e0 la fonction biologique de la voie Wnt\/\u03b2-cat\u00e9nine, l'activation de la voie Hippo\/YAP inhibe la prolif\u00e9ration cellulaire et favorise l'apoptose. En l'absence de facteurs d'activation li\u00e9s \u00e0 la voie Hippo, YAP non phosphoryl\u00e9e est transf\u00e9r\u00e9e dans le noyau et interagit avec la famille de facteurs d'activation de la transcription TEAD\/TEF pour r\u00e9guler l'expression des g\u00e8nes cibles. Les signaux de stimulation extracellulaires peuvent activer Mst1\/2 par un m\u00e9canisme peu clair, puis phosphoryler d'autres membres du noyau par une s\u00e9rie de r\u00e9actions de phosphorylation en cascade.
\nPar cons\u00e9quent, cette \u00e9tude se concentrera sur les cellules Ca Ski du cancer du col de l'ut\u00e9rus et \u00e9tudiera les effets et les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires du RCE-4 sur la prolif\u00e9ration, l'invasion et la migration du cancer du col de l'ut\u00e9rus par le biais des voies de signalisation Wnt\/\u03b2 - cat\u00e9nine et Hippo\/YAP, fournissant ainsi un soutien th\u00e9orique pour l'application clinique future du RCE-4.<\/p>\n
Notre laboratoire a montr\u00e9 par des exp\u00e9riences MTT que le RCE-4 peut inhiber la prolif\u00e9ration des cellules Ca Ski de mani\u00e8re d\u00e9pendante du temps et de la dose. Les r\u00e9sultats de l'exp\u00e9rience de formation de clones dans cette \u00e9tude valident l'efficacit\u00e9 du RCE-4. En outre, l'effet du RCE-4 sur l'invasion et la migration des cellules Ca Ski a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 par des exp\u00e9riences de grattage et des exp\u00e9riences d'invasion in vitro en chambre Transwell. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que le RCE-4 inhibait de mani\u00e8re significative la capacit\u00e9 de migration et d'invasion des cellules Ca Ski et pr\u00e9sentait une d\u00e9pendance \u00e0 la concentration.
\nLa voie de signalisation Wnt\/\u03b2 - cat\u00e9nine joue un r\u00f4le important dans la migration tumorale, et l'entr\u00e9e de la \u03b2 - cat\u00e9nine dans le noyau est la cl\u00e9 de l'activation de cette voie. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que le RCE-4 peut inhiber l'entr\u00e9e de la \u03b2-cat\u00e9nine dans le noyau par trois voies : l'inhibition de l'expression de p-GSK3 \u03b2, la promotion de la phosphorylation de la \u03b2-cat\u00e9nine et l'inhibition de l'expression de PAK4, inhibant ainsi la transcription de g\u00e8nes en aval tels que les m\u00e9talloprot\u00e9inases matricielles MMP2\/7\/9\/14. Il est int\u00e9ressant de noter que les derni\u00e8res recherches ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l'inhibition de l'activit\u00e9 de PAK4 peut renforcer de mani\u00e8re synergique l'effet th\u00e9rapeutique de la th\u00e9rapie immunobloquante PD-1. La th\u00e9rapie PD-1 est peu efficace en l'absence d'infiltration pr\u00e9alable de cellules immunitaires dans le tissu tumoral, ce qui est \u00e9galement la principale raison du d\u00e9veloppement de la r\u00e9sistance \u00e0 la th\u00e9rapie PD-1. L'utilisation d'inhibiteurs de PAK4 peut am\u00e9liorer de mani\u00e8re significative la r\u00e9ponse des tissus tumoraux \u00e0 la th\u00e9rapie de blocage de PD-1 in vivo. Compte tenu de l'effet inhibiteur significatif du RCE-4 sur PAK4, cela nous ouvre une nouvelle voie de recherche.
\nLa relation entre la voie de signalisation Hippo\/YAP et l'invasion des cellules tumorales a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e, mais jusqu'\u00e0 pr\u00e9sent, il existe relativement peu de m\u00e9dicaments ciblant la voie de signalisation Hippo\/YAP. En 2018, Gill et al. ont d\u00e9couvert qu'il existe une boucle de r\u00e9troaction positive sp\u00e9ciale autour de l'entr\u00e9e des mol\u00e9cules YAP\/TAZ dans le noyau, qui est compos\u00e9e de cinq mol\u00e9cules prot\u00e9iques : NUAK2, LATS1, p-LATS1, YAP\/TAZ dans le cytoplasme et le noyau. NUAK2 peut inhiber l'expression de LATS1 pour emp\u00eacher sa phosphorylation, favorisant ainsi le transfert des mol\u00e9cules du complexe YAP\/TAZ du cytoplasme vers le noyau. Les mol\u00e9cules YAP\/TAZ qui p\u00e9n\u00e8trent dans le noyau se lient aux transcrits NUAK2, et le NUAK2 transcrit p\u00e9n\u00e8tre dans le cytoplasme, formant ainsi une boucle de r\u00e9troaction positive. La d\u00e9couverte de ce cycle rend la voie de signalisation Hippo\/YAP plus complexe et explique la difficult\u00e9 de r\u00e9guler la voie de signalisation Hippo\/YAP pour inhiber l'invasion des cellules tumorales. Les r\u00e9sultats de cette exp\u00e9rience ont montr\u00e9 que le RCE-4 peut inhiber l'entr\u00e9e nucl\u00e9aire de YAP\/TAZ par de multiples voies, y compris l'inhibition de la phosphorylation de MST1, l'augmentation de la phosphorylation de YAP et la r\u00e9duction de l'expression de YAP. La r\u00e9duction de YAP\/TAZ dans le noyau entra\u00eene une diminution de l'expression de NUAK2, rompant ainsi cette boucle de r\u00e9troaction positive. La rupture du cycle entra\u00eene une diminution de l'expression des prot\u00e9ines en aval telles que la mol\u00e9cule d'adh\u00e9sion intercellulaire-1 (ICAM-1), la mol\u00e9cule d'adh\u00e9sion des cellules vasculaires-1 (VCAM-1), CYR61 et SOX2, ce qui inhibe de mani\u00e8re significative la capacit\u00e9 de migration des cellules Ca Ski.
\nIl convient de noter que les voies de signalisation Wnt\/\u03b2 - cat\u00e9nine et Hippo\/YAP dans les cellules ne sont pas totalement sans rapport et qu'elles interagissent de nombreuses mani\u00e8res. Par exemple, YAP\/TAZ phosphoryl\u00e9 peut se lier \u00e0 la \u03b2-cat\u00e9nine, ce qui la maintient dans le cytoplasme et inhibe son activit\u00e9 transcriptionnelle. YAP peut induire l'inactivation de GSK3 \u03b2, qui \u00e0 son tour stabilise la \u03b2-cat\u00e9nine cytoplasmique et favorise le transfert nucl\u00e9aire de la \u03b2-cat\u00e9nine. Cette \u00e9tude n'a pas encore men\u00e9 de recherches approfondies sur la r\u00e9tro-r\u00e9gulation mutuelle des deux voies de signalisation. En m\u00eame temps, ce stade de la recherche pr\u00e9sente \u00e9galement certaines limites. Elle n'a pas \u00e9t\u00e9 valid\u00e9e pour d'autres lign\u00e9es cellulaires de cancer du col de l'ut\u00e9rus, telles que Hela et SiHa, et manque de r\u00e9sultats exp\u00e9rimentaux sur les animaux. Il s'agit \u00e9galement de notre prochaine orientation de recherche.
\nEn r\u00e9sum\u00e9, le RCE-4 a une bonne capacit\u00e9 \u00e0 inhiber l'invasion et la migration des cellules Ca Ski. Son m\u00e9canisme mol\u00e9culaire consiste principalement \u00e0 bloquer l'\u00e9tape cl\u00e9 de l'entr\u00e9e de la \u03b2-cat\u00e9nine et de YAP\/TAZ dans le noyau, inhibant ainsi l'activation de la voie de signalisation Wnt\/\u03b2-cat\u00e9nine et activant la voie de signalisation Hip po\/YAP.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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