Etude sur les composants chimiques ayant une activit\u00e9 inhibitrice d'HDAC dans Epimedium sagittatum
\nDans les cellules eucaryotes, les histones d\u00e9sac\u00e9tylases (HDAC) restaurent la charge positive des histones en supprimant les groupes ac\u00e9tyles des r\u00e9sidus lysine de l'histone centrale, se liant ainsi \u00e9troitement \u00e0 l'ADN charg\u00e9 n\u00e9gativement pour former une chromatine structurellement dense et inhiber la transcription de g\u00e8nes sp\u00e9cifiques. L'activation anormale des HDAC est \u00e9troitement li\u00e9e \u00e0 des maladies telles que la tumorigen\u00e8se et le d\u00e9veloppement anormal des tissus. Les inhibiteurs d'histone d\u00e9sac\u00e9tylase (HDACi) mis au point ont \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9s dans la pratique clinique. Par exemple, SAHA et Romidpesion sont devenus des m\u00e9dicaments th\u00e9rapeutiques pour les tumeurs de la peau et les tumeurs lymphocytaires p\u00e9riph\u00e9riques. Les inhibiteurs d'HDAC ont des structures diverses, notamment des acides gras \u00e0 cha\u00eene courte tels que l'acide butyrique et la trichostatine A, des peptides cycliques, ainsi que des flavono\u00efdes tels que la g\u00e9nist\u00e9ine et le kaempf\u00e9rol, ce qui en fait un sujet d'actualit\u00e9 pour la d\u00e9couverte de nouveaux m\u00e9dicaments. L'Epimedium est un m\u00e9dicament traditionnel chinois qui tonifie les reins et les os, avec des effets tels que le renforcement des muscles et des os, la r\u00e9sistance aux rhumatismes et l'am\u00e9lioration des fonctions h\u00e9patiques et r\u00e9nales. Des \u00e9tudes pharmacologiques ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 les effets de l'Epimedium sur l'am\u00e9lioration de la fonction sexuelle, la r\u00e9gulation des hormones, la modulation de l'immunit\u00e9, et la pr\u00e9vention et le traitement de l'ost\u00e9oporose. L'Epimedium contient plus de 140 types diff\u00e9rents de flavono\u00efdes, mais il existe peu de rapports de recherche sur les principes actifs anti-ost\u00e9oporose de l'Epimedium bas\u00e9s sur le m\u00e9canisme d'inhibition de l'HDAC. Cet article pr\u00e9sente les r\u00e9sultats de notre criblage et de l'identification des principes actifs inhibiteurs d'HDAC dans l'Epimedium sagittatum en s'appuyant sur la tra\u00e7abilit\u00e9 de l'activit\u00e9.<\/p>\n
Cette exp\u00e9rience a permis de d\u00e9terminer que le site solvant pr\u00e9sentant une forte inhibition de l'activit\u00e9 HDAC par l'extrait d'\u00e9thanol 70% d'Epimedium sagittatum \u00e9tait le site d'ac\u00e9tate d'\u00e9thyle, qui a \u00e9t\u00e9 trait\u00e9 avec la r\u00e9sine d'adsorption macroporeuse D101. Les produits d'\u00e9lution de l'\u00e9thanol 40% et 60% \u00e9taient les sites actifs inhibiteurs d'HDAC (voir figure 1). Onze compos\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s gr\u00e2ce \u00e0 la s\u00e9paration par chromatographie sur colonne et \u00e0 l'analyse spectrale guid\u00e9e par l'activit\u00e9. Parmi eux, les glycosides flavono\u00efdes non substitu\u00e9s par l'isopent\u00e8ne (compos\u00e9 1) et les glycosides flavono\u00efdes (compos\u00e9s 2 \u00e0 10) ont tous montr\u00e9 une activit\u00e9 inhibitrice de l'HDAC plus forte que l'icariine, ce qui indique que ces composants sont les principaux ingr\u00e9dients actifs dans l'inhibition de l'activit\u00e9 de l'HDAC dans cette plante. Parmi les 9 glycosides flavono\u00efdes isol\u00e9s, 6 \u00e9taient des kaempf\u00e9rols-3-O-glucosides, y compris le compos\u00e9 5 avec un rendement \u00e9lev\u00e9 (kaempf\u00e9rol-3-O-\u03b2 - D-glucopyranoside), ce qui indique que le kaempf\u00e9rol-3-O-glucoside a une activit\u00e9 inhibitrice relativement forte sur l'HDAC. Les compos\u00e9s ayant une activit\u00e9 plus faible sont les compos\u00e9s 7 et 8. En raison de l'est\u00e9rification d'un ou deux groupes hydroxyles sur le groupe de sucre avec l'acide coumarique, l'activit\u00e9 inhibitrice de l'HDAC de 7 et 8 est inf\u00e9rieure \u00e0 celle de l'isorhamn\u00e9tine-3-O-glucoside (9 et 10), ce qui indique que l'est\u00e9rification de l'acide coumarique sur le groupe de sucre du kaempf\u00e9rol-3-O-glucoside peut affaiblir l'activit\u00e9 inhibitrice de l'HDAC (voir le tableau 3). Toutefois, \u00e9tant donn\u00e9 que le kit de criblage des inhibiteurs d'HDAC fournit des HDAC extraites du noyau des cellules HeLa, qui est un m\u00e9lange contenant diff\u00e9rents sous-types d'HDAC, des recherches suppl\u00e9mentaires sont n\u00e9cessaires pour d\u00e9terminer quelle(s) activit\u00e9(s) (fonction(s)) d'HDAC est (sont) inhib\u00e9e(s) par les flavono\u00efdes trouv\u00e9s dans Epimedium sagittatum.<\/p>\n
Comme mentionn\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, l'inhibition de l'HDAC peut \u00e9galement \u00eatre obtenue en r\u00e9gulant son expression dans les cellules. Notre \u00e9tude sur les cellules HeLa a montr\u00e9 (comme le montre la figure 2) que le kaempf\u00e9rol-3-O-alpha-L-actanopyranoside (3), le kaempf\u00e9rol-3-O-b\u00eata-D-xylopyranoside (4) et le kaempf\u00e9rol-3-O-b\u00eata-D-glucopyranoside (5) n'avaient pas d'effet significatif sur l'expression des HDAC de type I, mais pouvaient inhiber de mani\u00e8re significative l'HDAC6 dans les HDAC de type II (compos\u00e9s 3 et 4). Les compos\u00e9s 5) et HDAC10 (compos\u00e9s 4 et 5) sont des inhibiteurs de l'expression prot\u00e9ique des HDAC flavono\u00efdes r\u00e9cemment d\u00e9couverts ; parmi eux, 4 inhibent simultan\u00e9ment l'expression prot\u00e9ique d'autres HDAC de classe II (HDAC4-7) et de classe IV (HDAC9-11), et leurs effets m\u00e9ritent d'\u00eatre \u00e9tudi\u00e9s de mani\u00e8re plus approfondie.<\/p>\n
Les HDAC jouent un r\u00f4le important dans la r\u00e9gulation de la transcription cellulaire, la progression du cycle cellulaire et les activit\u00e9s de croissance et de d\u00e9veloppement en d\u00e9sac\u00e9tylant les histones centrales pour supprimer la transcription de g\u00e8nes sp\u00e9cifiques. Les HDACi s\u00e9lectifs peuvent agir sur les HDAC surexprim\u00e9s, permettant aux g\u00e8nes supprim\u00e9s de s'exprimer normalement, jouant ainsi un r\u00f4le dans le traitement de maladies telles que les tumeurs, l'arthrite et la dysplasie tissulaire. Par exemple, HDAC1-2 (type I) assure la m\u00e9diation de la r\u00e9paration des dommages \u00e0 l'ADN et est fortement exprim\u00e9e dans divers tissus canc\u00e9reux tels que le cancer du poumon et le cancer gastrique. Pendant la radioth\u00e9rapie des tumeurs, l'utilisation simultan\u00e9e d'inhibiteurs d'HDAC1-2 peut emp\u00eacher les cellules tumorales de r\u00e9parer l'ADN et favoriser l'apoptose des cellules canc\u00e9reuses. L'expression anormale de HDAC8 (type I) et de HDAC10 (type II) est une caract\u00e9ristique de la progression et de la malignit\u00e9 du neuroblastome. L'inhibiteur de HDAC6-8-10 TH34 peut induire l'apoptose des cellules tumorales, l'interruption de la mitose et l'arr\u00eat du cycle cellulaire, conduisant \u00e0 la mort des cellules tumorales ; la combinaison de TH34 et d'acide r\u00e9tino\u00efque peut produire un effet synergique. L'augmentation de l'expression des HDAC4-6-7 (type II) entra\u00eene une diminution des facteurs de transcription cl\u00e9s Runx2 et Qstelix pendant la diff\u00e9renciation des ost\u00e9oblastes, ce qui est d\u00e9favorable \u00e0 la formation des ost\u00e9oblastes ; l'augmentation de l'expression du g\u00e8ne et de la prot\u00e9ine HDAC6 peut \u00e9galement induire une d\u00e9formation et un raccourcissement des cils primitifs dans les ost\u00e9oblastes, ce qui entra\u00eene une diminution du nombre de cellules cili\u00e9es, inhibant ainsi la fonction ALP des ost\u00e9oblastes et emp\u00eachant efficacement la maturation ost\u00e9og\u00e9nique induite par la prot\u00e9ine morphog\u00e9n\u00e9tique osseuse (BMP). L'inhibition de l'expression ou de la fonction de HDAC6 et HDAC4 facilitera la diff\u00e9renciation des ost\u00e9oblastes et la formation osseuse, tout en prot\u00e9geant la densit\u00e9 osseuse.<\/p>\n
Les donn\u00e9es de cette \u00e9tude r\u00e9v\u00e8lent pour la premi\u00e8re fois que le kaempf\u00e9rol-3-O-glucoside (compos\u00e9s 3, 4 et 5) de l'Epimedium sagittatum a des effets similaires \u00e0 ceux d'un inhibiteur d'HDAC, et leurs effets inhibiteurs sur l'expression de la prot\u00e9ine HDAC6 fournissent des preuves exp\u00e9rimentales permettant de l'identifier comme un ingr\u00e9dient actif potentiel contre l'ost\u00e9oporose et les tumeurs, avec les caract\u00e9ristiques structurelles du kaempf\u00e9rol-3-O-glucoside de l'herbe Epimedium.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the chemical components with HDAC inhibitory activity in Epimedium sagittatum In eukaryotic cells, histone deacetylases (HDACs) restore the positive charge of histones by removing acetyl groups from lysine residues in the core histone, thereby tightly binding with negatively charged DNA to form structurally dense chromatin and inhibiting transcription of specific genes. Abnormal activation […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n