M\u00e9canisme mol\u00e9culaire de la toxicit\u00e9 du triptolide sur les cellules ovariennes de hamster bas\u00e9 sur la recherche transcriptomique
\nLe triptolide appartient \u00e0 la classe des lactones \u00e9poxy diterp\u00e9no\u00efdes et est le principal ingr\u00e9dient actif de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise Tripterygium wilfordii. La recherche pharmacologique moderne a montr\u00e9 que le triptolide peut induire l'apoptose cellulaire, r\u00e9guler l'autophagie, inhiber le cycle cellulaire, inhiber l'angiogen\u00e8se et supprimer l'expression des cytokines pro-inflammatoires, ce qui lui conf\u00e8re divers effets pharmacologiques tels que la lutte contre les tumeurs, l'anti-inflammation, la r\u00e9gulation immunitaire et la neuroprotection. Les pr\u00e9parations apparent\u00e9es au triptolide ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 largement reconnues dans les applications cliniques. Cependant, contrairement \u00e0 ses excellents effets pharmacologiques, le triptolide a \u00e9galement montr\u00e9 des effets secondaires toxiques significatifs dans les applications cliniques. De nombreuses \u00e9tudes in vitro et in vivo ont montr\u00e9 que le triptolide peut endommager de nombreux organes tels que le foie, les reins et les ovaires, ce qui limite consid\u00e9rablement son application clinique et son d\u00e9veloppement. Par cons\u00e9quent, une compr\u00e9hension approfondie du m\u00e9canisme mol\u00e9culaire des effets secondaires toxiques du triptolide est d'une grande importance pour l'optimisation des m\u00e9dicaments cliniques, la conception de nouveaux d\u00e9riv\u00e9s, la r\u00e9duction de la toxicit\u00e9 et l'am\u00e9lioration de la s\u00e9curit\u00e9.<\/p>\n
La toxicit\u00e9 reproductive de Tripterygium wilfordii Hook. f. a toujours \u00e9t\u00e9 une pr\u00e9occupation pour les chercheurs, mais la plupart des \u00e9tudes se sont concentr\u00e9es sur les changements pathologiques et les anomalies physiologiques et biochimiques connexes dans les ovaires et d'autres organes caus\u00e9s par Tripterygium wilfordii Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. En raison de la capacit\u00e9 du triptolide \u00e0 r\u00e9guler de multiples voies pour obtenir ses effets pharmacologiques, l'\u00e9tude de son m\u00e9canisme de toxicit\u00e9 doit \u00e9galement \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme un tout. Cette \u00e9tude a utilis\u00e9 des cellules ovariennes de hamster chinois comme mod\u00e8le et a eu recours \u00e0 la technologie de s\u00e9quen\u00e7age du transcriptome pour \u00e9tudier les changements globaux de l'expression des g\u00e8nes dans les cellules ovariennes avant et apr\u00e8s l'administration de Triptolide, afin de fournir une r\u00e9f\u00e9rence pour le m\u00e9canisme mol\u00e9culaire des l\u00e9sions ovariennes induites par le Triptolide.<\/p>\n
Le triptolide a divers effets pharmacologiques tels que des effets anti-inflammatoires, anti-tumoraux et immunosuppresseurs. Il est couramment utilis\u00e9 dans le traitement de diverses maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumato\u00efde dans la pratique clinique, avec de bons r\u00e9sultats d'application. Cependant, il peut \u00e9galement endommager la fonction ovarienne, induire l'apoptose des cellules ovariennes, causer divers probl\u00e8mes du syst\u00e8me reproducteur tels que des troubles menstruels, l'am\u00e9norrh\u00e9e et l'insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e, mais le m\u00e9canisme mol\u00e9culaire de sa toxicit\u00e9 ovarienne n'est pas encore \u00e9lucid\u00e9. Cette \u00e9tude a utilis\u00e9 la lign\u00e9e cellulaire de l'ovaire de hamster comme mod\u00e8le pour d\u00e9tecter et analyser l'effet du triptolide sur l'expression des g\u00e8nes dans les cellules ovariennes. Sur la base d'une analyse compl\u00e8te des fonctions biologiques GO et des m\u00e9tabolismes et voies KEGG, il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que le triptolide favorise la voie de signalisation IL-17 (cge04657) et la voie de signalisation TNF (cge04668), tout en pr\u00e9sentant des effets inhibiteurs sur la voie de signalisation PI3K Akt (cge04151).<\/p>\n
Il existe actuellement six membres de la famille de l'interleukine-17 (IL-17), num\u00e9rot\u00e9s de IL-17A \u00e0 IL-17F, qui interagissent avec des r\u00e9cepteurs pour activer des voies en aval, notamment NF - \u03ba B, MAPK et C\/EBP, induisant l'expression de peptides antimicrobiens, de cytokines et de chimiokines, jouant ainsi un r\u00f4le important dans la protection des h\u00f4tes contre l'invasion par des agents pathog\u00e8nes extracellulaires. Cependant, de nombreuses \u00e9tudes ont montr\u00e9 qu'une voie de signalisation anormale de l'IL-17 est un d\u00e9clencheur cl\u00e9 de nombreuses maladies inflammatoires. Le niveau d'expression de l'IL-17 est \u00e9troitement li\u00e9 au psoriasis, \u00e0 la scl\u00e9rose en plaques, \u00e0 la spondylarthrite ankylosante et \u00e0 l'invasion des cellules canc\u00e9reuses. Dans la recherche sur les maladies li\u00e9es \u00e0 l'ovaire, la relation entre l'IL-17 et le cancer de l'ovaire est la plus courante. Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 que l'IL-17 peut favoriser la d\u00e9t\u00e9rioration du cancer de l'ovaire et servir de biomarqueur potentiel pour un mauvais pronostic. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l'endom\u00e9triose, le syndrome des ovaires polykystiques et l'insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e \u00e9taient li\u00e9s \u00e0 une expression anormale de l'IL-17. Parall\u00e8lement, les comprim\u00e9s de polysaccharides de Tripterygium wilfordii Hook. f. ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour \u00e9tablir un mod\u00e8le de rat de l'insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e. Le s\u00e9quen\u00e7age du transcriptome et l'analyse d'enrichissement ont permis de constater que Tripterygium wilfordii Hook. f. peut augmenter les niveaux d'expression de g\u00e8nes tels que il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 et ptgs2, favorisant ainsi la voie de signalisation de l'IL-17 et l'expression des g\u00e8nes en aval dans les cellules ovariennes (voir le tableau 3 et la figure 6). Cela pourrait \u00eatre le principal facteur de la toxicit\u00e9 de Tripterygium wilfordii Hook. f. pour les cellules ovariennes et m\u00eame de l'induction d'une insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e.<\/p>\n
Le facteur de n\u00e9crose tumorale (TNF) est une cytokine multifonctionnelle qui comprend le TNF - \u03b1 et le TNF - \u03b2, qui ont tous deux le m\u00eame r\u00e9cepteur et peuvent induire une s\u00e9rie de voies de signalisation intracellulaires. Il joue un r\u00f4le important dans la r\u00e9ponse antitumorale, le contr\u00f4le de l'inflammation et l'\u00e9quilibre de l'hom\u00e9ostasie du syst\u00e8me immunitaire. La recherche a montr\u00e9 que les r\u00e9cepteurs du TNF sont pr\u00e9sents dans presque tous les types de cellules. Une fois que le TNF s'est li\u00e9 \u00e0 son r\u00e9cepteur, il recrute des prot\u00e9ines de connexion telles que TRADD et TRAF2 afin d'induire l'activation des g\u00e8nes en aval et de g\u00e9n\u00e9rer des r\u00e9ponses. Les effets en aval de TRADD comprennent principalement l'apoptose et les effets anti-inflammatoires, tandis que les effets en aval de TRAF2 comprennent principalement l'antiapoptose et les signaux inflammatoires. En tant que cytokine pro-inflammatoire importante, l'expression anormale du facteur de n\u00e9crose tumorale peut entra\u00eener diverses maladies telles que le lupus \u00e9ryth\u00e9mateux diss\u00e9min\u00e9, la colite ulc\u00e9reuse, la maladie de Crohn, etc. Les r\u00e9sultats des recherches existantes confirment que les taux s\u00e9riques de TNF - \u03b1 sont significativement \u00e9lev\u00e9s chez les patientes souffrant d'endom\u00e9triose ovarienne, de syndrome des ovaires polykystiques et d'insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e, ce qui indique son r\u00f4le important dans le processus de l\u00e9sion ovarienne. Le s\u00e9quen\u00e7age du transcriptome et l'analyse d'enrichissement ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que le triptolide peut augmenter les niveaux d'expression de g\u00e8nes tels que traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 et vcam1, promouvoir la voie de signalisation du TNF et l'expression des g\u00e8nes en aval (voir le tableau 3 et la figure 7), ce qui pourrait \u00eatre un d\u00e9clencheur important de la pathologie des cellules ovariennes induite par le triptolide.<\/p>\n
La voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase Akt (voie de signalisation PI3K Akt) peut \u00eatre activ\u00e9e par divers stimuli cellulaires ou dommages toxiques, et joue un r\u00f4le dans la transcription, la traduction, la prolif\u00e9ration cellulaire, la croissance et d'autres processus. Cette voie joue un r\u00f4le important dans l'activation, la croissance et le processus d'ovulation des follicules de mammif\u00e8res. Les r\u00e9sultats de l'analyse du transcriptome ont montr\u00e9 que le triptolide peut inhiber la voie de signalisation PI3K Akt et affecter la morphogen\u00e8se des cellules ovariennes (GO : 0009653), ce qui est coh\u00e9rent avec les r\u00e9sultats de recherche rapport\u00e9s et confirme indirectement l'exactitude de notre \u00e9tude.<\/p>\n
En outre, les r\u00e9sultats de l'analyse d'enrichissement ont montr\u00e9 que le Triptolide peut promouvoir la biosynth\u00e8se du cholest\u00e9rol dans les cellules ovariennes (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 La recherche a montr\u00e9 que la carence en \u0153stradiol peut affecter le m\u00e9tabolisme des lipides et provoquer une augmentation du taux de cholest\u00e9rol. Par cons\u00e9quent, le taux de cholest\u00e9rol dans l'organisme est en corr\u00e9lation n\u00e9gative avec le taux d'\u0153stradiol, et la carence en \u0153stradiol est un indicateur pathologique important de l'insuffisance ovarienne pr\u00e9matur\u00e9e. Entre-temps, des \u00e9tudes ont montr\u00e9 que le triptolide peut induire une dyslipid\u00e9mie chez les rats, entra\u00eenant une toxicit\u00e9 pour le foie gras. Les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude sugg\u00e8rent que l'impact du triptolide sur le m\u00e9tabolisme des lipides dans les cellules ovariennes peut favoriser sa toxicit\u00e9 ovarienne.<\/p>\n
Outre les voies susmentionn\u00e9es, d'autres effets significativement enrichis sont principalement li\u00e9s au m\u00e9canisme pharmacologique du triptolide, tels que la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation p53, la voie de signalisation de l'interaction avec le r\u00e9cepteur ECM, ainsi que les voies li\u00e9es \u00e0 la maladie telles que la polyarthrite rhumato\u00efde et le cancer, ce qui est coh\u00e9rent avec les r\u00e9sultats des recherches existantes.<\/p>\n
En r\u00e9sum\u00e9, le triptolide peut perturber la signalisation des cellules ovariennes et les processus m\u00e9taboliques en affectant diverses voies telles que la voie de signalisation de l'IL-17, la voie de signalisation du TNF, la voie de signalisation PI3K Akt, le m\u00e9tabolisme du cholest\u00e9rol, etc. Les r\u00e9sultats de la recherche fournissent des r\u00e9f\u00e9rences utiles pour clarifier davantage le m\u00e9canisme toxique du triptolide.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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