Criblage virtuel par docking mol\u00e9culaire d'inhibiteurs sp\u00e9cifiques de JAK3 \u00e0 partir de la base de donn\u00e9es TCMSP
\nLes Janus kinases (JAK) appartiennent \u00e0 la famille des tyrosine kinases intracellulaires, compos\u00e9e de quatre membres : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Elles jouent un r\u00f4le central dans le processus de signalisation de nombreux r\u00e9cepteurs de cytokines. En activant des g\u00e8nes cibles en aval par l'interm\u00e9diaire de transducteurs de signaux et d'activateurs de transcription (STAT), ils exercent leurs effets r\u00e9gulateurs sur les fonctions biologiques cellulaires. La voie de signalisation JAK-STAT est impliqu\u00e9e dans des processus biologiques importants tels que la prolif\u00e9ration cellulaire, la diff\u00e9renciation, l'apoptose et la r\u00e9gulation immunitaire. L'activation anormale de la voie de signalisation JAK-STAT peut acc\u00e9l\u00e9rer le processus de prolif\u00e9ration des cellules canc\u00e9reuses, comme la leuc\u00e9mie promy\u00e9locytaire aigu\u00eb, dont la lign\u00e9e cellulaire HT93A induit la diff\u00e9renciation et active JAK-STAT, entra\u00eenant une prolif\u00e9ration acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e. Le canal JAK-STAT est \u00e9galement activ\u00e9 par la NADPH oxydase, ce qui r\u00e9duit le niveau d'expression du r\u00e9cepteur X du foie, affecte consid\u00e9rablement l'expression de la cassette de liaison \u00e0 l'ATP ad\u00e9nosine triphosphate (AB-CA1), inhibe l'excr\u00e9tion de cholest\u00e9rol des cellules spumeuses THP-1 et conduit \u00e0 la pathogen\u00e8se de l'ath\u00e9roscl\u00e9rose. \u00c0 l'heure actuelle, la recherche dans le domaine de la m\u00e9decine est principalement ax\u00e9e sur le cancer, l'inflammation et les maladies cardiovasculaires, parmi lesquelles les maladies inflammatoires comprennent principalement la colite ulc\u00e9reuse, la polyarthrite rhumato\u00efde et la maladie de Crohn.
\nEn tant que prot\u00e9ine importante dans le corps humain, la prot\u00e9ine JAK a fait l'objet de nombreux inhibiteurs \u00e0 petites mol\u00e9cules con\u00e7us pour la cibler. Cependant, la plupart d'entre eux sont \u00e0 diff\u00e9rents stades de la recherche clinique en raison de leur faible biodisponibilit\u00e9 orale et de leur mauvaise s\u00e9lectivit\u00e9. Jusqu'\u00e0 pr\u00e9sent, seuls deux inhibiteurs de JAK ont \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9s par les autorit\u00e9s r\u00e9glementaires pour la mise sur le march\u00e9. Le tofacitinib est un nouvel inhibiteur de JAK1\/3 d\u00e9velopp\u00e9 par Pfizer Inc. aux \u00c9tats-Unis. Il a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 \u00e0 la commercialisation par la FDA am\u00e9ricaine le 6 novembre 2021, puis par la PMDA japonaise le 25 mars 2013. Le tofacitinib, en tant qu'inhibiteur de JAK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration, bloque la transduction du signal des cytokines en inhibant les signaux en aval des r\u00e9cepteurs cytoplasmiques, interf\u00e9rant ainsi avec la voie de signalisation JAK-STAT et affectant la transcription de l'ADN. Il a jou\u00e9 un r\u00f4le important dans la lutte contre la prolif\u00e9ration et les effets anti-inflammatoires. Bien que le m\u00e9dicament ait \u00e9t\u00e9 largement utilis\u00e9 dans la pratique clinique et qu'il ait de bons effets th\u00e9rapeutiques, il a \u00e9galement entra\u00een\u00e9 des effets ind\u00e9sirables, notamment des troubles gastro-intestinaux, des naus\u00e9es, des vomissements, une an\u00e9mie, de la fi\u00e8vre, des infections des voies respiratoires sup\u00e9rieures, une \u00e9l\u00e9vation des enzymes h\u00e9patiques et des lipides sanguins et, dans les cas les plus graves, une d\u00e9tresse respiratoire. De plus, l'association du tofacitinib avec des immunosuppresseurs puissants tels que le tacrolimus et la ciclosporine augmente \u00e9galement le risque d'immunosuppression, ce qui entra\u00eene une exacerbation des effets secondaires du m\u00e9dicament.<\/p>\n
JAK3 est le seul membre de la famille JAK associ\u00e9 \u00e0 la cha\u00eene c du r\u00e9cepteur gamma des cytokines. En raison du r\u00f4le extr\u00eamement important de JAK3 dans la signalisation des cytokines et de son expression uniquement dans des tissus sp\u00e9cifiques, l'inhibition de l'activit\u00e9 de JAK3 entra\u00eene une suppression immunitaire sans provoquer d'autres changements physiologiques anormaux, ce qui fait de JAK3 une cible importante pour l'\u00e9tude des immunosuppresseurs. Il est donc urgent de d\u00e9velopper des m\u00e9dicaments inhibiteurs de JAK3 ayant des effets th\u00e9rapeutiques pr\u00e9cis et des effets secondaires peu toxiques. Gr\u00e2ce au criblage virtuel de l'amarrage mol\u00e9culaire, les petites mol\u00e9cules des composants de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise ayant des sites de liaison similaires au tofacitinib devraient permettre d'obtenir des inhibiteurs sp\u00e9cifiques de JAK3.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats d'amarrage ci-dessus montrent que la capacit\u00e9 de liaison des petites mol\u00e9cules d'acide glutarique, d'acide folique, de s\u00e9cologanine, de crotonoside, de 2-O - (\u03b2 - D-glucopyranosyl) - d'acide ascorbique (2-O - (\u03b2 - D-glucopyranosyl) - d'acide ascorbique), tryptamine et vulganthin-I, qui sont des ingr\u00e9dients v\u00e9g\u00e9taux chinois, \u00e0 la kinase JAK3 est plus forte que celle du tofacitinib, et ils peuvent \u00eatre utilis\u00e9s comme candidats inhibiteurs de la kinase JAK3. Une analyse sommaire des sites de liaison a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les r\u00e9sidus d'acide amin\u00e9 Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 et Asn954 dans la cavit\u00e9 active de la kinase JAK3 sont susceptibles de former des liaisons hydrog\u00e8ne avec les atomes H et O des petites mol\u00e9cules inhibitrices, ce qui est crucial pour le d\u00e9veloppement et la conception des inhibiteurs de JAK3.
\nParmi les sept petites mol\u00e9cules, la s\u00e9cologanine a une faible affinit\u00e9 de liaison avec les autres prot\u00e9ines de la famille JAK et pr\u00e9sente une grande s\u00e9lectivit\u00e9 pour la liaison aux prot\u00e9ines JAK3. Elle pr\u00e9sente l'int\u00e9r\u00eat de faire l'objet de recherches plus approfondies et d'\u00eatre con\u00e7ue comme un inhibiteur sp\u00e9cifique de la kinase JAK3. Le glycoside de Malvaceae se trouve dans des plantes telles que le ch\u00e8vrefeuille et les Malvaceae. Le ch\u00e8vrefeuille (Lonicera japonica Flos) est un rem\u00e8de traditionnel chinois qui a pour effet de renforcer l'immunit\u00e9, de lutter contre les tumeurs, de r\u00e9duire la glyc\u00e9mie et les taux de lipides, d'\u00eatre anti-inflammatoire et antipyr\u00e9tique. Le Strychnosnux vomica L. affecte la voie JAK-STAT associ\u00e9e \u00e0 l'apparition de la polyarthrite rhumato\u00efde. Selon les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude, la catarrhizine pourrait avoir un m\u00e9canisme pharmacologique similaire \u00e0 celui du tofacitinib, qui inhibe la phosphorylation de JAK en se liant \u00e0 la prot\u00e9ine JAK3, inhibant ainsi la phosphorylation de STAT, bloquant la voie de signalisation JAK-STAT, inhibant la synth\u00e8se et la s\u00e9cr\u00e9tion de diverses cytokines inflammatoires et produisant des effets anti-inflammatoires et immunor\u00e9gulateurs. Le tofacitinib peut exercer des effets inhibiteurs sur les kinases JAK1 et JAK3, tandis que la liaison du kaempf\u00e9rol \u00e0 JAK3-STAT est hautement s\u00e9lective, ce qui le rend plus sp\u00e9cifique en tant qu'inhibiteur de la kinase JAK3. En outre, la paeoniflorine est \u00e9galement un composant couramment utilis\u00e9 dans la m\u00e9decine traditionnelle chinoise, comme le ch\u00e8vrefeuille, qui pr\u00e9sente les caract\u00e9ristiques suivantes : verdure, facilit\u00e9 d'acc\u00e8s et effets secondaires toxiques minimes. Elle m\u00e9rite d'\u00eatre \u00e9tudi\u00e9e plus avant en tant qu'inhibiteur sp\u00e9cifique de JAK3.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular docking virtual screening of JAK3 specific inhibitors based on TCMSP database Janus kinases (JAKs) belong to the intracellular tyrosine kinase family, consisting of four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. They play a central role in the signaling process of many cytokine receptors. By activating downstream target genes through signal transducers and activators of […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n