Criblage de nouveaux compos\u00e9s antiviraux issus de la biblioth\u00e8que de produits naturels de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise sur la base de la structure des monom\u00e8res de la glycoprot\u00e9ine du virus Ebola
\nLe virus Ebola (EBOV) est un virus filamenteux envelopp\u00e9 qui provoque une fi\u00e8vre h\u00e9morragique aigu\u00eb. Il s'agit d'une maladie infectieuse zoonotique commun\u00e9ment rencontr\u00e9e chez les primates, avec un taux de mortalit\u00e9 pouvant atteindre 50% \u00e0 90%. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, plusieurs \u00e9pid\u00e9mies graves d'Ebola se sont d\u00e9clar\u00e9es en Afrique de l'Ouest, mais aucun m\u00e9dicament sp\u00e9cifique contre la fi\u00e8vre h\u00e9morragique Ebola n'a encore \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 \u00e0 la vente. L'entr\u00e9e de l'EBOV dans les cellules h\u00f4tes est une \u00e9tape critique de l'infection, m\u00e9di\u00e9e par la glycoprot\u00e9ine unique transmembranaire de surface de l'EBOV, la sgP. Cette prot\u00e9ine de fusion de type I contient deux sous-unit\u00e9s reli\u00e9es par des liaisons disulfures, \u00e0 savoir la GP1 expos\u00e9e \u00e0 la surface et la GP2 int\u00e9gr\u00e9e dans la membrane virale. Apr\u00e8s s'\u00eatre li\u00e9 \u00e0 la cellule h\u00f4te par l'interm\u00e9diaire de facteurs d'attachement \u00e0 la surface cellulaire, le virus est internalis\u00e9 et les prot\u00e9ases \u00e0 cyst\u00e9ine correspondantes ainsi que les prot\u00e9ases de l'endosome clivent la plupart des cha\u00eenes peptidiques de la sous-unit\u00e9 GP1, exposant ainsi le site de liaison du r\u00e9cepteur. Cette transition conformationnelle de la GP facilite la fusion de la membrane du virus h\u00f4te et la lib\u00e9ration subs\u00e9quente du g\u00e9nome du virus. Ce m\u00e9canisme de fusion est similaire \u00e0 celui du virus HIV-1 et du virus de la grippe. Par cons\u00e9quent, la mise au point de mol\u00e9cules inhibitrices qui interf\u00e8rent efficacement avec la transition conformationnelle du sgP de l'EBOV peut contribuer \u00e0 bloquer l'invasion et la r\u00e9plication du virus.<\/p>\n
En 2019, Elizabeth E. Fry et son \u00e9quipe du d\u00e9partement de biologie structurelle de l'Universit\u00e9 d'Oxford au Royaume-Uni ont r\u00e9ussi \u00e0 pr\u00e9parer la prot\u00e9ine sgP de l'EBOV en utilisant la technologie de cristallisation par purification de l'expression des prot\u00e9ines, et ont d\u00e9termin\u00e9 sa structure tridimensionnelle \u00e0 l'aide d'exp\u00e9riences de diffraction des rayons X (RCSB Protein Data Bank ID : 5JQ7), fournissant ainsi un mod\u00e8le de criblage virtuel sur ordinateur. En outre, en raison de la structure unique et de la diversit\u00e9 des produits naturels, en particulier des biblioth\u00e8ques d'ingr\u00e9dients de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise, ils ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour traiter diverses maladies chroniques et infectieuses, et peuvent \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9s pour explorer les inhibiteurs du virus Ebola. Sur la base des consid\u00e9rations ci-dessus, cette \u00e9tude adopte la technologie de simulation informatique pour cribler les mol\u00e9cules inhibitrices de la sgP de l'EBOV \u00e0 partir de la biblioth\u00e8que de produits naturels de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise.<\/p>\n
Le groupe de recherche d'Ahmad a d'abord cibl\u00e9 la structure tridimensionnelle des cavit\u00e9s du trim\u00e8re de la glycoprot\u00e9ine transmembranaire EBOV-GP sur la base de la biblioth\u00e8que de compos\u00e9s Mcule en 2017\uff08 https:\/\/mcule.com\/database \/Conduire un criblage virtuel \u00e0 grande \u00e9chelle d'inhibiteurs en utilisant deux logiciels d'amarrage mol\u00e9culaire, Auto Dock Vina et Flex-X, combin\u00e9s \u00e0 l'outil d'analyse en ligne admetSAR\uff08 http:\/\/www.admetexp.org \uff09Le filtrage ADMET a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9 et trois mol\u00e9cules \u00e0 succ\u00e8s ont \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9es. Depuis 2000, le virus Ebola n'a cess\u00e9 de se d\u00e9clarer et la recherche et le d\u00e9veloppement de mol\u00e9cules antivirales restent un point chaud de la recherche pharmaceutique mondiale. Par cons\u00e9quent, afin d'extraire des mol\u00e9cules antivirales actives de la biblioth\u00e8que de produits naturels de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise, cette \u00e9tude s'est inspir\u00e9e des id\u00e9es de recherche de cet article, a chang\u00e9 la cible du trim\u00e8re d'EBOV-GP en monom\u00e8re et a repens\u00e9 la m\u00e9thode exp\u00e9rimentale du criblage virtuel \u00e0 plusieurs tours. La strat\u00e9gie de criblage utilise des algorithmes plus co\u00fbteux pour am\u00e9liorer autant que possible la pr\u00e9cision de la pr\u00e9diction, r\u00e9duire le taux de faux positifs du criblage virtuel et mieux pr\u00e9dire la conformation de liaison. En outre, la simulation de la dynamique mol\u00e9culaire et le calcul de l'\u00e9nergie libre de liaison sont \u00e9galement des outils importants pour \u00e9tudier la force des interactions entre les prot\u00e9ines et les inhibiteurs. Le logiciel GROMACS est utilis\u00e9 pour la simulation de la dynamique mol\u00e9culaire, et l'algorithme MM\/PBSA est utilis\u00e9 pour pr\u00e9dire l'\u00e9nergie libre de liaison du syst\u00e8me apr\u00e8s stabilisation. Ces m\u00e9thodes fournissent non seulement des d\u00e9tails sur l'interaction entre les prot\u00e9ines et les inhibiteurs aux niveaux atomique et mol\u00e9culaire, mais facilitent \u00e9galement l'\u00e9lucidation de la relation d'affinit\u00e9 structurelle entre les complexes prot\u00e9ine-inhibiteur.<\/p>\n
Afin d'interf\u00e9rer efficacement avec la transition conformationnelle du sgP de l'EBOV, cette \u00e9tude cible la cavit\u00e9 active du monom\u00e8re GP de l'EBOV et extrait des mol\u00e9cules inhibitrices de la biblioth\u00e8que de produits naturels de la m\u00e9decine traditionnelle chinoise pour aider \u00e0 bloquer la fusion de la membrane du virus de l'h\u00f4te. Tout d'abord, les cinq principes de Lipinski et les trois principes de Verber ont \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9s pour filtrer les compos\u00e9s qui ne respectent pas le principe de similitude avec le m\u00e9dicament ; ensuite, le logiciel Glide a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour effectuer des calculs de docking mol\u00e9culaire avec trois pr\u00e9cisions diff\u00e9rentes, \u00e0 savoir HTVS \u00e0 haut d\u00e9bit, SP de pr\u00e9cision standard et XP d'ultra-pr\u00e9cision, ce qui a permis de r\u00e9duire progressivement la taille de la biblioth\u00e8que de compos\u00e9s candidats ; ensuite, le programme QikDrop de Schrodinger a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour pr\u00e9dire les propri\u00e9t\u00e9s ADMET des mol\u00e9cules retenues et a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 admetSAR pour la strat\u00e9gie de filtrage. Deux indicateurs cl\u00e9s pour l'analyse de la pharmacocin\u00e9tique et de la s\u00e9curit\u00e9 des m\u00e9dicaments, notamment l'h\u00e9patotoxicit\u00e9 HERG_IC50 et la biodisponibilit\u00e9 orale, ont \u00e9t\u00e9 ajout\u00e9s. Dans le processus d'analyse du mode de liaison entre les prot\u00e9ines cibles et les mol\u00e9cules cibles, la technologie d'acc\u00e9l\u00e9ration GPU haute performance a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour simuler l'\u00e9tat de mouvement des biomol\u00e9cules dans des conditions physiologiques r\u00e9elles de solvant salin. Des simulations de dynamique mol\u00e9culaire ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es pendant 50 ns, et les algorithmes MM\/GBSA et MM\/PBSA ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour pr\u00e9dire l'\u00e9nergie libre de liaison et am\u00e9liorer la pr\u00e9cision de l'enrichissement. Enfin, sur la base du score XP Glide, de la RMSD, de la RMSF, de l'\u00e9nergie de liaison MM\/GBSA, de l'\u00e9nergie de liaison MM\/PBSA et de la pr\u00e9diction ADME, les mol\u00e9cules cibles MOL006834, MOL000174, MOL002192 et MOL012524 ont montr\u00e9 une excellente affinit\u00e9 de liaison et de bonnes propri\u00e9t\u00e9s m\u00e9dicamenteuses vis-\u00e0-vis du site actif de la sgP de l'EBOV ; Pr\u00e9dire les v\u00e9ritables conformations de liaison des mol\u00e9cules cibles MOL006834, MOL000174, MOL002192, MOL012524 avec les glycoprot\u00e9ines transmembranaires aux niveaux atomique et mol\u00e9culaire, y compris la liaison hydrog\u00e8ne, les interactions hydrophobes, les liaisons ioniques, les forces d'empilement \u03c0 - \u03c0, etc., montrant d'excellentes interactions avec des r\u00e9sidus d'acides amin\u00e9s cl\u00e9s. Ces quatre mol\u00e9cules \u00e0 succ\u00e8s peuvent \u00eatre achet\u00e9es commercialement et d\u00e9velopp\u00e9es en tant que compos\u00e9s principaux pour les inhibiteurs de la sgP de l'EBOV, et valid\u00e9es par des exp\u00e9riences sur l'activit\u00e9 des m\u00e9dicaments. Il convient de souligner que le virus Ebola a un taux de mortalit\u00e9 \u00e9lev\u00e9 et une grande transmissibilit\u00e9, et que les exigences en mati\u00e8re de bios\u00e9curit\u00e9 sont extr\u00eamement strictes. Les exp\u00e9riences de test de l'activit\u00e9 antivirale doivent \u00eatre men\u00e9es dans des laboratoires de niveau de bios\u00e9curit\u00e9 4, et il n'y a pas beaucoup de laboratoires de ce niveau en Chine, ce qui limite la recherche fondamentale sur le virus Ebola. Par cons\u00e9quent, les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude sont limit\u00e9s aux premi\u00e8res \u00e9tapes du d\u00e9veloppement des m\u00e9dicaments et manquent de donn\u00e9es exp\u00e9rimentales telles que la validation de l'activit\u00e9 antivirale et l'\u00e9valuation ADMET. \u00c0 un stade ult\u00e9rieur, il est n\u00e9cessaire de collaborer avec les \u00e9quipes de recherche en virologie concern\u00e9es et d'utiliser des plateformes de recherche en virologie professionnelles pour effectuer une validation biologique s\u00fbre et efficace.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Screening of novel antiviral compounds from the natural product library of traditional Chinese medicine based on the structure of Ebola virus glycoprotein monomers Ebola virus (EBOV) is a enveloped filamentous virus that causes acute hemorrhagic fever, which is a zoonotic infectious disease commonly found in primates, with a mortality rate of up to 50% to […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n