La nefropat\u00eda diab\u00e9tica (ND) es la complicaci\u00f3n microvascular m\u00e1s frecuente de la diabetes y la causa m\u00e1s com\u00fan de enfermedad renal terminal (ERT). La patogenia actual de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica es compleja e implica cambios en la hemodin\u00e1mica renal, isquemia, estr\u00e9s oxidativo, activaci\u00f3n inflamatoria y activaci\u00f3n del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), lo que conduce a la fibrosis renal y, en \u00faltima instancia, afecta a la funci\u00f3n renal. El bloqueo oportuno de la fibrosis renal puede evitar eficazmente que la DN evolucione a ESRD.<\/p>\n
La sobreactivaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK media los procesos de fibrosis en diversas enfermedades, entre ellas la nefropat\u00eda diab\u00e9tica, y los inhibidores de ROCK representados por el fasudil han mostrado buenos efectos contra la fibrosis renal por DN. La naringenina (NRG) es un tipo de compuesto flavonoide purificado a partir de plantas c\u00edtricas, que tiene diversos efectos, como antiarritmia, antiaterosclerosis, antiinflamatorio, antifibrosis, antiv\u00edrico, antitumoral, etc\u00e9tera. Se utiliza ampliamente en la investigaci\u00f3n in vivo e in vitro. Sin embargo, actualmente la investigaci\u00f3n sobre el papel de la naringina en la nefropat\u00eda diab\u00e9tica (ND) es limitada. Por lo tanto, en este estudio, se reprodujo un modelo de rat\u00f3n DN y se trat\u00f3 con naringina para observar la progresi\u00f3n de la fibrosis renal DN. Al mismo tiempo, establecimos fasudil como grupo de control positivo para explorar m\u00e1s a fondo el efecto de la naringina en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK.<\/p>\n
32 ratones C57BL\/6 fueron divididos aleatoriamente en un grupo normal, un grupo modelo, un grupo naringina y un grupo fasudil. Tras reproducir con \u00e9xito el modelo de DN, los ratones fueron tratados con naringina y fasudil, mientras que el grupo normal y el grupo modelo fueron tratados con soluci\u00f3n salina fisiol\u00f3gica de control. Se practic\u00f3 la eutanasia a los ratones durante 12 semanas consecutivas para observar los cambios en la creatinina s\u00e9rica (Scr), la cuantificaci\u00f3n de prote\u00ednas urinarias en 24 horas (Upro 24 horas), la glucosa en sangre y el peso corporal; se utilizaron las tinciones de HE y Masson para observar los cambios morfol\u00f3gicos en los ri\u00f1ones; Se utiliz\u00f3 la inmunohistoqu\u00edmica para observar los niveles de RhoA, ROCK1, ROCK2, col\u00e1geno de tipo I (Col1) y col\u00e1geno de tipo III (Col3) en los ri\u00f1ones; an\u00e1lisis Western blot de RhoA renal ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1\u3001 Los niveles de laminina (LN) y fibronectina (FN)<\/p>\n
Los cambios patol\u00f3gicos tempranos de la nefropat\u00eda por DN son principalmente glomeruloesclerosis, da\u00f1o de la arteriola renal y degeneraci\u00f3n tubular, lo que conduce gradualmente a la fibrosis renal. En la fase tard\u00eda, hay una gran cantidad de proteinuria e insuficiencia renal. La naringina es uno de los f\u00e1rmacos representativos de los flavonoides. Wenli et al. descubrieron que la naringina puede aliviar la fibrosis renal y proteger la funci\u00f3n renal en ratas DN mediante la regulaci\u00f3n a la baja de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n TGF - \u03b2 1\/smad. Otra investigaci\u00f3n realizada por Ning et al. encontr\u00f3 que la naringina regula al alza la expresi\u00f3n de let-7a, que regula negativamente el factor de crecimiento transformante - \u03b2 1 receptor 1 (TGFBR1), inhibiendo as\u00ed el TGF - \u03b2 1\/smad v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n y el tratamiento de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Adem\u00e1s, la naringina tambi\u00e9n puede ralentizar la progresi\u00f3n de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica y proteger la funci\u00f3n renal mediante la regulaci\u00f3n a la baja de los niveles de estr\u00e9s oxidativo, la inhibici\u00f3n de la expresi\u00f3n de factores inflamatorios y la promoci\u00f3n de la apoptosis celular. En este estudio, el modelo de rat\u00f3n de diabetes tipo 1 se estableci\u00f3 mediante la inyecci\u00f3n intraperitoneal de STZ, y luego continu\u00f3 alimentando durante 4 semanas, y 24 h Upro fue dos veces mayor que antes de modelado, que se consider\u00f3 como una r\u00e9plica exitosa del modelo de DN. Tras el modelado, se redujo la expresi\u00f3n de naringenina 50 mg\/(kg - d FN, se redujo la fibrosis renal, mejoraron la proteinuria y la funci\u00f3n renal, y el az\u00facar en sangre y el peso corporal no experimentaron cambios significativos en comparaci\u00f3n con el grupo modelo, lo que indica que la naringenina y el fasudil podr\u00edan mejorar la fibrosis renal de la DN sin afectar al peso corporal ni al az\u00facar en sangre.<\/p>\n
RhoA es un miembro de la superfamilia Ras en mol\u00e9culas peque\u00f1as de prote\u00ednas de uni\u00f3n a guanosina trifosfato (GTP). Las tirosina quinasas y los receptores acoplados a prote\u00ednas G pueden reclutar y activar factores de intercambio de nucle\u00f3tidos de guanina (GEF) de RhoA, convirtiendo as\u00ed a RhoA del estado inactivo de uni\u00f3n a GDP al estado activo de uni\u00f3n a GTP. RhoA desempe\u00f1a el papel de un interruptor molecular para lograr la transici\u00f3n entre los dos estados, actuando sobre las mol\u00e9culas de se\u00f1alizaci\u00f3n corriente abajo para producir efectos biol\u00f3gicos. La prote\u00edna quinasa asociada a Rho (ROCK) es la primera mol\u00e9cula efectora corriente abajo de RhoA descubierta y actualmente la m\u00e1s estudiada funcionalmente. El peso molecular relativo de ROCK es de aproximadamente 160 kDa, perteneciendo al sistema de la familia serina\/treonina prote\u00edna quinasa. Existen dos subtipos de ROCK: ROCK1 y ROCK2, ambos con tres dominios estructurales principales: un dominio catal\u00edtico de quinasa en el N-terminal, un dominio de h\u00e9lice enrollada que contiene un dominio de uni\u00f3n a Rho (RBD) en el centro, y un dominio de pH rico en ciste\u00edna (CRD) en el C-terminal. Las secuencias de 65% amino\u00e1cidos de ROCK1 y ROCK2 son id\u00e9nticas, y la homolog\u00eda de los dominios quinasa puede alcanzar los 92%. ROCK se expresa en la mayor\u00eda de los tejidos, pero hay heterogeneidad entre los diferentes tejidos. ROCK1 se expresa principalmente en el h\u00edgado, test\u00edculos, bazo, ri\u00f1ones, pulmones, etc., mientras que ROCK2 se expresa principalmente en el cerebro, m\u00fasculo esquel\u00e9tico, coraz\u00f3n, etc. La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n compuesta por RhoA\/ROCK participa en la regulaci\u00f3n de actividades fisiol\u00f3gicas como la proliferaci\u00f3n celular, la adhesi\u00f3n, la migraci\u00f3n y la apoptosis a trav\u00e9s de interacciones con sustratos corriente abajo como la cadena ligera de miosina (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM, etc. En condiciones patol\u00f3gicas, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK regula al alza la secreci\u00f3n de varios factores pro fibr\u00f3ticos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la angiotensina II (AngII), la endotelina-1 (ET-1), el factor quimioatrayente de monocitos (MCP-1), la interleucina-6 (IL-6), el factor de crecimiento transformante - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), etc. ROCK tambi\u00e9n puede inducir la activaci\u00f3n del factor nuclear kappa B (NF - \u03ba B), que a su vez aumenta la secreci\u00f3n de factores pro fibr\u00f3ticos como el factor de necrosis tumoral (TNF - \u03b1) y la IL-1 \u03b2. Fasudil es actualmente el primer y \u00fanico inhibidor de ROCK aprobado para uso cl\u00ednico. Debido a su potente efecto vasodilatador, se utiliza ampliamente en enfermedades de espasmo vascular como la hemorragia subaracnoidea y la cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica. Puede unirse eficazmente a dominios quinasa dependientes de ATP para bloquear ROCK e inhibir la transducci\u00f3n de se\u00f1ales de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK. En el campo de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica, el fasudil tambi\u00e9n ha sido ampliamente estudiado y mejora la ND al afectar a m\u00faltiples v\u00edas, entre ellas: (1) inhibir la activaci\u00f3n de NF - \u03ba B, FN, y TGF - \u03b2, la reducci\u00f3n de la respuesta inflamatoria, y el alivio de la glomeruloesclerosis; (2) Promover la formaci\u00f3n de c\u00e9lulas podocyte, restaurar el movimiento de contracci\u00f3n anormal, reducir la permeabilidad de la membrana de filtraci\u00f3n glomerular y la formaci\u00f3n de proteinuria; (3) Inhibir el proceso de transici\u00f3n epitelial mesenquimal (EMT) de las c\u00e9lulas epiteliales tubulares renales y debilitar la fibrosis intersticial renal; (4) Expandir la red vascular renal, mejorar la hemodin\u00e1mica renal y reducir el da\u00f1o renal. En este estudio, en comparaci\u00f3n con el grupo normal, la expresi\u00f3n de RhoA, ROCK1 y ROCK2 en el tejido renal de los ratones del grupo modelo aument\u00f3 significativamente, el nivel de fosforilaci\u00f3n de MYPT1 Thr853 aument\u00f3 y la actividad de ROCK aument\u00f3; Comparado con el grupo modelo, la expresi\u00f3n de RhoA, ROCK1, y ROCK2 en el tejido renal disminuy\u00f3 significativamente en el grupo Fasudil, el nivel de fosforilaci\u00f3n de MYPT1 Thr853 se redujo, la actividad de ROCK se debilit\u00f3, y hubo una disminuci\u00f3n en la prote\u00edna urinaria y mejora en la funci\u00f3n renal; Similar al grupo fasudil, el grupo naringina mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa en la expresi\u00f3n de RhoA, ROCK1, y ROCK2 en el tejido renal comparado con el grupo modelo. El nivel de fosforilaci\u00f3n de MYPT1 Thr853 se redujo, y la actividad de ROCK se debilit\u00f3, acompa\u00f1ada de una disminuci\u00f3n de la prote\u00edna urinaria y una mejora de la funci\u00f3n renal. Sin embargo, no hubo diferencias estad\u00edsticamente significativas en varios indicadores entre el grupo fasudil y el grupo naringina. Este resultado experimental sugiere que la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK1 est\u00e1 implicada en la formaci\u00f3n de fibrosis renal en ratones DN, y la mejora de la fibrosis renal en ratones DN por naringina puede estar relacionada con la regulaci\u00f3n a la baja de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK1.<\/p>\n
En resumen, los estudios experimentales con animales sugieren que la naringina puede reducir significativamente el grado de fibrosis renal en ratones DN, y su mecanismo puede estar relacionado con la regulaci\u00f3n a la baja de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n RhoA\/ROCK. Sin embargo, su mecanismo espec\u00edfico y su lugar de acci\u00f3n requieren una investigaci\u00f3n m\u00e1s profunda a nivel celular y molecular.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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