La emodina regula la autofagia mediada por MiR-21 para aliviar el da\u00f1o oxidativo renal en ratones con nefropat\u00eda diab\u00e9tica
\nLa nefropat\u00eda diab\u00e9tica (ND) es la enfermedad glomerular secundaria grave m\u00e1s frecuente de la diabetes y la causa com\u00fan de insuficiencia renal cr\u00f3nica. El exceso de az\u00facar en sangre puede desencadenar estr\u00e9s oxidativo en los ri\u00f1ones, lo que conduce a la acumulaci\u00f3n de especies reactivas del ox\u00edgeno (ROS) en las c\u00e9lulas intr\u00ednsecas de los ri\u00f1ones. Esto puede causar da\u00f1os oxidativos en podocitos, c\u00e9lulas endoteliales, c\u00e9lulas epiteliales tubulares y c\u00e9lulas mesangiales, exacerbando la aparici\u00f3n y el desarrollo de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. La autofagia es un importante mecanismo de degradaci\u00f3n interna que mantiene la estabilidad del entorno intracelular en las c\u00e9lulas eucariotas. Act\u00faa degradando las prote\u00ednas lisosomales, limpiando las estructuras da\u00f1adas o las prote\u00ednas sobreexpresadas, y participando en el mantenimiento de la renovaci\u00f3n y la homeostasis celular. Los procesos patol\u00f3gicos y fisiol\u00f3gicos de la DN est\u00e1n estrechamente relacionados con el estr\u00e9s del ret\u00edculo endopl\u00e1smico, la disfunci\u00f3n mitocondrial y la respuesta inflamatoria. La autofagia elimina las prote\u00ednas mal plegadas y los org\u00e1nulos da\u00f1ados, promueve la formaci\u00f3n de autofagosomas y la fusi\u00f3n autofagia-lisosoma, y alivia el estr\u00e9s del ret\u00edculo endopl\u00e1smico y la apoptosis celular. Las ROS generadas bajo estr\u00e9s oxidativo pueden inducir la autofagia, que puede eliminar los radicales libres y aliviar los da\u00f1os causados por el estr\u00e9s oxidativo en el tejido y las c\u00e9lulas renales. La autofagia es un importante mecanismo que favorece la supervivencia de las c\u00e9lulas. La inducci\u00f3n efectiva de la autofagia y el control del proceso inflamatorio son estrategias eficaces para tratar la DN.<\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os, los estudios han demostrado que los microARN (miARN) se expresan anormalmente en pacientes con DN y participan en procesos patol\u00f3gicos como la agregaci\u00f3n de matriz extracelular (MEC) mesangial y la lesi\u00f3n podocitaria, especialmente el microARN-21 (miR-21), que se ha convertido en un tema candente de investigaci\u00f3n. MiR-21 est\u00e1 ampliamente presente y regula la diferenciaci\u00f3n celular, la proliferaci\u00f3n y la apoptosis. M\u00faltiples estudios nacionales e internacionales han descubierto que la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de miR-21 en pacientes con DN es significativamente superior a la de individuos normales, y que miR-21 se correlaciona positivamente con la fibrosis tubulointersticial renal en biopsias de tejido renal de pacientes con DN. Por lo tanto, silenciar miR-21 o inhibir su expresi\u00f3n es de gran importancia para inhibir las complicaciones a corto o largo plazo de la diabetes. Se ha informado de que miR-21 regula la autofagia celular modulando v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n como Akt\/mTOR y PTEN. Sin embargo, no hay ning\u00fan informe sobre la reducci\u00f3n del da\u00f1o oxidativo renal en la nefropat\u00eda diab\u00e9tica mediante la regulaci\u00f3n de la autofagia mediada por miR-21.<\/p>\n
La emodina (EM) es un ingrediente activo eficaz de las plantas Polygonaceae Rheum palmatum L., Rheum tanguticum Maxim. ex Balf. y Rheum officinale Baill. Pertenece a la clase de compuestos antraquin\u00f3nicos y tiene efectos farmacol\u00f3gicos como antibacteriano, antiinflamatorio, regulaci\u00f3n inmunitaria, antitumoral y mejora de la funci\u00f3n renal. Estudios anteriores han descubierto que la emodina puede retrasar la progresi\u00f3n de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica al inhibir la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas de la membrana glomerular inducida por la glucosa alta y promover la apoptosis de las c\u00e9lulas mesangiales. Los resultados experimentales preliminares tambi\u00e9n mostraron que 25 mmol\/L de glucosa pueden promover significativamente la expresi\u00f3n de miR-21 en las c\u00e9lulas mesangiales glomerulares. Este estudio pretende explorar el mecanismo de la emodina en el alivio del da\u00f1o oxidativo renal en ratones con nefropat\u00eda diab\u00e9tica mediante la regulaci\u00f3n de la autofagia mediada por miR-21.<\/p>\n
El modelo de nefropat\u00eda diab\u00e9tica en ratones se indujo mediante la inyecci\u00f3n intraperitoneal de una dieta rica en az\u00facares y grasas m\u00e1s estreptozotocina. Los ratones tratados se dividieron aleatoriamente en grupo modelo, grupo glimepirida (0,6 mg\/kg\/d, ig), grupo emodina dosis alta (50 mg\/kg\/d, ig), grupo emodina dosis baja (25 mg\/kg\/d, ig) y grupo normal (10 en cada grupo). Despu\u00e9s de una semana de tratamiento, se midieron la glucosa en sangre, el coeficiente de peso renal y la morfolog\u00eda patol\u00f3gica en cada grupo experimental de ratones; se utiliz\u00f3 el m\u00e9todo de la sonda de fluorescencia para medir el contenido de ROS en los ri\u00f1ones, mientras que se utiliz\u00f3 el m\u00e9todo Elisa para medir el contenido de BUN, Cr y uAE en los ri\u00f1ones; se utiliz\u00f3 la microscop\u00eda electr\u00f3nica de transmisi\u00f3n para observar el grado de autofagia en las c\u00e9lulas renales, y se utiliz\u00f3 Western blot para medir la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas P62, Atg7 y LC3. Los resultados representativos son los siguientes.<\/p>\n
El estr\u00e9s oxidativo y la apoptosis se han confirmado en los tejidos renales de pacientes con nefropat\u00eda diab\u00e9tica y en modelos animales. En experimentos in vitro tambi\u00e9n se ha descubierto que un entorno de glucosa elevada puede inducir en los podocitos estr\u00e9s oxidativo, apoptosis, inflamaci\u00f3n y otros fen\u00f3menos. Los podocitos renales desempe\u00f1an un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la barrera de filtraci\u00f3n glomerular y en la regulaci\u00f3n de la permeabilidad glomerular. En este proceso, la autofagia de los podocitos glomerulares est\u00e1 estrechamente relacionada con la patog\u00e9nesis de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Una vez que la actividad de autofagia de los podocitos se altera, se sobreactiva o se inhibe, puede causar da\u00f1o inflamatorio a los podocitos y da\u00f1o a la barrera de filtraci\u00f3n. En este experimento, tambi\u00e9n observamos que la autofagia podocitaria en el ri\u00f1\u00f3n de ratones DN es seriamente insuficiente, y las ROS aumentan significativamente. La ROS es una mol\u00e9cula se\u00f1al en las mitocondrias de los podocitos, y es el eslab\u00f3n inicial para la aparici\u00f3n y el desarrollo de la diabetes y sus complicaciones. Reducir la producci\u00f3n de ROS es un m\u00e9todo potencial para prevenir el progreso de la DN. Tras la administraci\u00f3n oral de emodina a ratones, observamos una disminuci\u00f3n significativa de las ERO renales y un aumento de la autofagia, lo que condujo a una mejora de una serie de reacciones en cascada, como una reducci\u00f3n significativa del da\u00f1o patol\u00f3gico inflamatorio renal y una disminuci\u00f3n significativa de los niveles de BUN, Cr y uAE. Por lo tanto, la promoci\u00f3n de la autofagia para eliminar ROS inducida por glucosa alta en los ri\u00f1ones de rat\u00f3n puede ser un mecanismo importante para emodina para mejorar los ratones DN. Mientras tanto, tambi\u00e9n observamos que Glim puede reducir significativamente los niveles de BUN, Cr, y uAE en ratones DN. Glim es un f\u00e1rmaco hipoglucemiante a base de sulfonilurea, que act\u00faa uni\u00e9ndose a los receptores de sulfonilurea en la superficie de las c\u00e9lulas beta pancre\u00e1ticas y liber\u00e1ndola de manera uniforme y lenta in vivo. Al mismo tiempo, Glim puede aumentar la sensibilidad de los tejidos circundantes a la insulina y mejorar la resistencia a \u00e9sta. La utilizaci\u00f3n de la glucosa por los tejidos circundantes aumenta, y los niveles de glucosa en sangre disminuyen significativamente. Una vez alcanzada la glucemia est\u00e1ndar, disminuye la producci\u00f3n de productos finales de la glicaci\u00f3n y se reduce el da\u00f1o renal.<\/p>\n
MiR-21, como gen de amplio espectro, ha demostrado estar positivamente correlacionado con la aparici\u00f3n de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. La literatura previa tanto nacional como internacional ha demostrado que miR-21 puede participar en la aparici\u00f3n y desarrollo de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica mediando v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n como TGF - \u03b2\/Smad, PTEN\/Akt, y MMP-S\/TIMPS. En t\u00e9rminos de autofagia, tambi\u00e9n hay informes en la literatura de que miR-21 puede intervenir en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Akt\/mTOR para inhibir la autofagia en podocitos renales y exacerbar la patog\u00e9nesis de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Estas pruebas indican que la inhibici\u00f3n de miR-21 y la regulaci\u00f3n de sus v\u00edas descendentes es una estrategia eficaz para mejorar la ND. Este estudio tambi\u00e9n observ\u00f3 que la expresi\u00f3n de miR-21 en los ri\u00f1ones de ratones DN fue significativamente regulada al alza en comparaci\u00f3n con el grupo normal, lo que puede estar relacionado con el debilitamiento de la autofagia en los ri\u00f1ones de ratones DN. En enfermedades no relacionadas con la DN, tambi\u00e9n se ha demostrado que miR-21 participa en actividades vitales como la fibrosis pulmonar, los macr\u00f3fagos y las c\u00e9lulas ovales hip\u00f3xicas a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n negativa de la autofagia. Tras la administraci\u00f3n de emodina, se redujo significativamente la expresi\u00f3n de miR-21 en los ri\u00f1ones de ratones DN, al tiempo que se alivi\u00f3 la inhibici\u00f3n de la autofagia. Sin embargo, es necesario confirmar mediante an\u00e1lisis de predicci\u00f3n de genes diana si la emodina media directamente la autofagia o regula la autofagia celular mediada por miR-21, ya que algunos investigadores han informado de que la emodina puede regular la autofagia a trav\u00e9s de v\u00edas lisosomales y mitocondriales, pero si est\u00e1 relacionada con la regulaci\u00f3n de miR-21 requiere m\u00e1s investigaci\u00f3n.<\/p>\n
En cuanto a la exploraci\u00f3n de los mecanismos de autofagia, detectamos la expresi\u00f3n de tres prote\u00ednas marcadoras cl\u00e1sicas de autofagia, P62, Atg7 y LC3. Estas tres prote\u00ednas son miembros clave de la v\u00eda autofagosomal, que desempe\u00f1a un papel importante en la eliminaci\u00f3n y degradaci\u00f3n de org\u00e1nulos da\u00f1ados, prote\u00ednas desnaturalizadas y otras biomol\u00e9culas, y es un importante mecanismo de reparaci\u00f3n para las c\u00e9lulas. Por lo tanto, especulamos que el aumento de la autofagia y la recuperaci\u00f3n de las funciones renales patol\u00f3gicas y fisiol\u00f3gicas en ratones DN por emodina pueden estar relacionados con la v\u00eda autofagosomal. Los resultados mostraron que la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas P62, Atg7 y LC3 en los ri\u00f1ones de los ratones DN se increment\u00f3 despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de emodina, lo que sugiere que la emodina puede actuar sobre la v\u00eda autofagia lisosoma de podocitos renales para proteger los ri\u00f1ones de los ratones DN.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Emodin Regulates MiR-21 Mediated Autophagy to Alleviate Renal Oxidative Damage in diabetes Nephropathy Mice Diabetes nephropathy (DN) is the most common serious secondary glomerular disease of diabetes and the common cause of chronic renal failure. El exceso de az\u00facar en sangre puede desencadenar estr\u00e9s oxidativo en los ri\u00f1ones, lo que conduce a la acumulaci\u00f3n de especies reactivas del ox\u00edgeno (ROS) en [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n