Avances en la investigaci\u00f3n de productos naturales contra la angiog\u00e9nesis tumoral
\nEl tratamiento tradicional del c\u00e1ncer inhibe o mata principalmente las c\u00e9lulas tumorales actuando en distintas fases de su crecimiento. Aunque se han conseguido resultados significativos, es propenso a la resistencia a los f\u00e1rmacos y a reacciones adversas graves. En 1971, Folkman et al. informaron detalladamente del importante papel de la angiog\u00e9nesis en el crecimiento tumoral y la met\u00e1stasis, y propusieron la hip\u00f3tesis de controlar el crecimiento de las c\u00e9lulas tumorales inhibiendo la angiog\u00e9nesis, lo que aport\u00f3 nuevas ideas para el tratamiento de los tumores. La angiog\u00e9nesis es un proceso complejo de crecimiento o divisi\u00f3n de nuevos vasos sangu\u00edneos a partir de los ya existentes, que est\u00e1 relacionado con muchos procesos patol\u00f3gicos y es una de las diez caracter\u00edsticas principales de los tumores s\u00f3lidos. Tambi\u00e9n es una diana terap\u00e9utica para varios tipos de c\u00e1ncer, como el de pulm\u00f3n, h\u00edgado, ri\u00f1\u00f3n, recto y ovario. Estudios recientes han demostrado que el crecimiento tumoral y la met\u00e1stasis dependen del ox\u00edgeno y los nutrientes proporcionados por la neovascularizaci\u00f3n. Si se inhibe la angiog\u00e9nesis tumoral, el tumor entrar\u00e1 en un \"estado latente\", y la tasa de proliferaci\u00f3n y la tasa de mortalidad de las c\u00e9lulas tumorales alcanzar\u00e1n un equilibrio. Por lo tanto, la inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis puede suprimir el crecimiento tumoral y la met\u00e1stasis al cortar la fuente de nutrientes y el suministro de ox\u00edgeno a las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n
El proceso de angiog\u00e9nesis tumoral est\u00e1 regulado por m\u00faltiples factores angiog\u00e9nicos y factores inhibidores. Una vez que se rompe el equilibrio entre ambos, se activa el \"interruptor de la angiog\u00e9nesis\" y el tumor empieza a generar nuevos vasos sangu\u00edneos. Entre ellos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se considera actualmente el promotor espec\u00edfico m\u00e1s eficaz de la angiog\u00e9nesis, que puede ser secretado por diversas c\u00e9lulas, como las tumorales, las endoteliales y las estromales. El VEGF y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) desempe\u00f1an un papel clave en la angiog\u00e9nesis tumoral. Cuando el VEGF se une al VEGFR, puede activar v\u00edas descendentes como PI3K\/Akt, PTEN\/Akt, Akt\/mTOR, NF - \u03ba B y MAPK\/ERK, provocando la proliferaci\u00f3n, diferenciaci\u00f3n y migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales y promoviendo la angiog\u00e9nesis tumoral. Adem\u00e1s, existen muchos otros factores angiog\u00e9nicos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), la angiopoyetina (ANG), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), las metaloproteinasas de matriz (MMP) y el factor de necrosis tumoral (TNF). Entre ellos, los ligandos de la familia PDGF se unen al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y activan las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n Ras\/MAPK, JAK\/STAT, NF - \u03ba B, desencadenando la fosforilaci\u00f3n de ERK1\/2, promoviendo la secreci\u00f3n de factores angiog\u00e9nicos como ANG y VEGF, estimulando la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas endoteliales y participando en la regulaci\u00f3n de la maduraci\u00f3n vascular y la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales. El FGF y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) no s\u00f3lo pueden regular el crecimiento y la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas normales, sino tambi\u00e9n promover la densidad y la permeabilidad vascular tumoral, y trabajar conjuntamente con el VEGF para inducir la angiog\u00e9nesis. Estudios previos han informado de que la expresi\u00f3n de FGF puede activar v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n descendentes como Ras\/MAPK, PI3K\/Akt y PKC para promover la proliferaci\u00f3n, diferenciaci\u00f3n y angiog\u00e9nesis de las c\u00e9lulas tumorales. La sinergia entre PDGF, FGF y VEGF se considera un proceso importante en la angiog\u00e9nesis y la met\u00e1stasis. Adem\u00e1s, el nivel de actividad de HIF-1 en las c\u00e9lulas tumorales est\u00e1 estrechamente relacionado con su invasi\u00f3n, met\u00e1stasis, angiog\u00e9nesis y resistencia al tratamiento. En condiciones de hipoxia, las v\u00edas PI3K\/Akt y Ras\/Raf\/MAPK se activan en las c\u00e9lulas tumorales, induciendo la s\u00edntesis de la prote\u00edna HIF-1 \u03b1. Al mismo tiempo, HIF-1 \u03b1 y HIF-1 \u03b2 pueden unirse para formar heterod\u00edmeros de HIF-1, que se unen a elementos HRE en las regiones promotoras\/ potenciadoras de genes diana, participando as\u00ed en la transcripci\u00f3n de genes relacionados con la angiog\u00e9nesis como VEGF y promoviendo la angiog\u00e9nesis tumoral. Con el estudio en profundidad del mecanismo regulador de la angiog\u00e9nesis tumoral por parte de los cient\u00edficos, se ha descubierto que el bloqueo de la uni\u00f3n de los factores angiog\u00e9nicos a sus receptores espec\u00edficos, la inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de su v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n en las c\u00e9lulas endoteliales y, por tanto, la inhibici\u00f3n de la invasi\u00f3n, la migraci\u00f3n y la reducci\u00f3n de la permeabilidad vascular de las c\u00e9lulas endoteliales son los principales mecanismos de inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis tumoral. Por lo tanto, al bloquear la generaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos tumorales, se puede cortar el suministro nutricional a las c\u00e9lulas tumorales, inhibiendo as\u00ed la aparici\u00f3n y el desarrollo de tumores. En la actualidad, la terapia dirigida contra la angiog\u00e9nesis se ha convertido en una importante estrategia para el tratamiento de tumores y tiene amplias perspectivas de aplicaci\u00f3n cl\u00ednica.<\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os, con el aumento del coste y la prolongaci\u00f3n del ciclo de desarrollo de los f\u00e1rmacos de s\u00edntesis qu\u00edmica, la tasa de \u00e9xito ha disminuido significativamente, especialmente por la aparici\u00f3n de problemas de resistencia a los f\u00e1rmacos, lo que limita en gran medida la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica y la eficacia de los f\u00e1rmacos antitumorales. Los productos naturales (PN) se han convertido en la principal fuente de desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos debido a sus estructuras novedosas y diversas, su baja toxicidad y efectos secundarios, su fuerte actividad biol\u00f3gica, sus mecanismos de acci\u00f3n \u00fanicos y su amplia gama de dianas, y han recibido una amplia atenci\u00f3n por parte de los cient\u00edficos. En 1804, Friedrich aisl\u00f3 morfina pura a partir de amapolas, siendo pionero en el estudio de las NPs. Las NP son compuestos org\u00e1nicos de bajo peso molecular producidos por organismos en la naturaleza con funciones biol\u00f3gicas especiales. Las NP siempre han sido una fuente de compuestos l\u00edderes en el desarrollo de f\u00e1rmacos, especialmente en medicamentos anticancer\u00edgenos y antibacterianos. La mayor\u00eda de los medicamentos de venta con receta aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se desarrollan a partir de productos naturales o sus derivados, como el producto natural anticancer\u00edgeno paclitaxel, aprobado por la FDA en diciembre de 1992 para el tratamiento de segunda l\u00ednea del c\u00e1ncer de ovario, y su derivado docetaxel, que tambi\u00e9n fue aprobado por la FDA en mayo de 1996, para el tratamiento del c\u00e1ncer de mama, en fase local tard\u00eda tras el fracaso del tratamiento con platino, o del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico metast\u00e1sico, el c\u00e1ncer g\u00e1strico metast\u00e1sico y el c\u00e1ncer de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello; Vincris, cuya comercializaci\u00f3n fue aprobada por la FDA en julio de 1988, se utiliza para tratar el c\u00e1ncer de vejiga y otros c\u00e1nceres hematol\u00f3gicos y s\u00f3lidos, incluido el linfoma de Hodgkin; La FDA tambi\u00e9n ha aprobado la comercializaci\u00f3n de derivados de la camptotecina, como el topotec\u00e1n (Hycamtin), aprobado por la FDA en 1996 para el tratamiento de primera l\u00ednea del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n microc\u00edtico (CPM) el 25 de febrero de 2011, y el irinotec\u00e1n (Camptosar, Onifyde), aprobado por la FDA para el tratamiento de primera l\u00ednea del c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico el 14 de junio de 1996; el nuevo f\u00e1rmaco antitumoral ginsenoside Rg3, desarrollado en el pa\u00eds, obtuvo el certificado de nuevo f\u00e1rmaco de la CFDA en 2000. Adem\u00e1s, se siguen investigando y desarrollando nuevos derivados de la camptotecina, como DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915, etc., y algunos han sido aprobados para ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n
Este art\u00edculo se centrar\u00e1 en el progreso de la investigaci\u00f3n de productos naturales con actividad antitumoral angiog\u00e9nica, y clasificar\u00e1 sus factores de angiog\u00e9nesis dirigidos (v\u00e9ase la Tabla 1). Espero proporcionar una base te\u00f3rica para el descubrimiento y desarrollo de f\u00e1rmacos antitumorales dirigidos a la angiog\u00e9nesis, as\u00ed como para la investigaci\u00f3n de terapias combinadas dirigidas.<\/p>\n
Con el estudio en profundidad de las importantes funciones fisiol\u00f3gicas desempe\u00f1adas por la angiog\u00e9nesis en el desarrollo de tumores en los \u00faltimos a\u00f1os, as\u00ed como de los mecanismos moleculares subyacentes a la inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis tumoral por factores angiog\u00e9nicos dirigidos. Se ha informado de que, tras utilizar f\u00e1rmacos contra factores angiog\u00e9nicos dirigidos durante un periodo de tiempo, algunos sujetos pueden desarrollar resistencia al tratamiento y desarrollar farmacorresistencia. Los mecanismos actualmente descubiertos de resistencia a la terapia antiangiog\u00e9nica incluyen la inducci\u00f3n de EMT, la promoci\u00f3n de la diseminaci\u00f3n y met\u00e1stasis de las c\u00e9lulas cancerosas y la inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis en tejidos normales. Adem\u00e1s, la activaci\u00f3n de otros factores relacionados con la angiog\u00e9nesis, como MMP-9, HIF-1, etc., durante la terapia anti VEGF tambi\u00e9n puede provocar resistencia al f\u00e1rmaco. La existencia de estos problemas limita enormemente la eficacia cl\u00ednica de los f\u00e1rmacos contra la angiog\u00e9nesis tumoral.<\/p>\n
En comparaci\u00f3n con los f\u00e1rmacos de s\u00edntesis qu\u00edmica, los productos naturales presentan ventajas \u00fanicas, como la diversidad de sus estructuras, la multiplicidad de sus componentes y la multiplicidad de sus dianas, lo que los hace m\u00e1s eficaces que los f\u00e1rmacos dirigidos \u00fanicamente contra determinados factores angiog\u00e9nicos. Adem\u00e1s, los productos naturales tienen efectos secundarios t\u00f3xicos m\u00ednimos y una buena tolerancia, lo que los convierte en una importante v\u00eda para el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos. En los \u00faltimos a\u00f1os, se ha descubierto y desarrollado un n\u00famero creciente de productos naturales con actividad antiangiog\u00e9nica como posibles f\u00e1rmacos antitumorales dirigidos. Sin embargo, siguen existiendo muchos problemas, como las dificultades de extracci\u00f3n y procesamiento debidas a la complejidad de los principios activos de los productos naturales, y los mecanismos de acci\u00f3n poco claros. Por lo tanto, (1) modificar la estructura, utilizar tecnolog\u00eda de dise\u00f1o asistido por ordenador y t\u00e9cnicas novedosas de administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos para optimizar los defectos de los productos naturales, y proporcionar referencia y asistencia para el desarrollo de f\u00e1rmacos dirigidos contra la angiog\u00e9nesis basados en productos naturales; (2) utilizar el cribado de alto rendimiento, el an\u00e1lisis gen\u00f3mico y otros m\u00e9todos para descubrir m\u00e1s productos naturales dirigidos contra la angiog\u00e9nesis, y llevar a cabo investigaciones en profundidad sobre sus principios activos y mecanismos de acci\u00f3n; (3) en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, la eficacia puede mejorarse combinando productos naturales con radioterapia y quimioterapia. Hoy en d\u00eda, el mundo natural cuenta con abundantes recursos de productos naturales. C\u00f3mo desarrollar y utilizar estos recursos de forma m\u00e1s razonable para maximizar su eficacia sigue requiriendo los esfuerzos conjuntos de los investigadores en futuras investigaciones.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Research progress on natural products targeting tumor angiogenesis Traditional cancer treatment mainly inhibits or kills tumor cells by acting on different stages of their growth. Although significant results have been achieved, it is prone to drug resistance and serious adverse reactions. In 1971, Folkman et al. reported in detail the important role of angiogenesis in […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n