La aconitina inhibe la GSK-3 \u03b2 y contrarresta el da\u00f1o neuronal inducido por la prote\u00edna \u03b2 - amiloide
\nLa enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas centrales m\u00e1s importantes, caracterizada por un deterioro cognitivo progresivo y da\u00f1os en el comportamiento. Con el creciente envejecimiento de la sociedad, se ha convertido en un problema de salud p\u00fablica mundial. Seg\u00fan el Informe Mundial sobre el Alzheimer publicado por la Asociaci\u00f3n Internacional de Alzheimer, hay aproximadamente 50 millones de pacientes de EA en todo el mundo, y se calcula que habr\u00e1 82 millones en 2030 y 152 millones en 2050. El aumento anormal de la prote\u00edna beta amiloide (A \u03b2) en el tejido neuronal no s\u00f3lo se considera uno de los principales cambios patol\u00f3gicos de la EA, sino tambi\u00e9n una causa importante del da\u00f1o neuronal en la EA. Las pruebas de investigaci\u00f3n sobre la neurotoxicidad de la A \u03b2 siguen acumul\u00e1ndose. Sin embargo, varios ensayos cl\u00ednicos de f\u00e1rmacos que eliminan espec\u00edficamente el A \u03b2 han terminado en fracaso, lo que ha llevado a los desarrolladores de f\u00e1rmacos a volver a centrar su atenci\u00f3n en la mejora de la tolerancia de las c\u00e9lulas nerviosas a los efectos citot\u00f3xicos del A \u03b2. No obstante, en la actualidad no existe ning\u00fan f\u00e1rmaco nuevo disponible comercialmente.<\/p>\n
La medicina tradicional china tiene un buen efecto en la mejora de la capacidad cognitiva de los pacientes en el tratamiento de la EA. En cuanto a la comprensi\u00f3n de la etiolog\u00eda y la patog\u00e9nesis de la EA, la Escuela de Medicina Tradicional China Fu Yang cree que \"la transformaci\u00f3n excesiva de Yin, la transformaci\u00f3n insuficiente de Yang, y el mal end\u00f3geno turbia\" son las principales causas y la patog\u00e9nesis de la EA. \"La deficiencia de Yuan Yang y\" la deficiencia de Yang y el exceso de Yin \"desempe\u00f1an un papel principal en la aparici\u00f3n y el desarrollo de la EA. Fuzi es conocido como el primer producto de la medicina tradicional china para \"devolver yang y rescatar inversa\", con efectos significativos de tonificar el fuego y ayudar a yang. Es ampliamente utilizado en el tratamiento cl\u00ednico de la EA por la escuela de medicina tradicional china de tonificar el yang, y ha creado una serie de preparaciones compuestas cl\u00ednicamente eficaces como Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang. La aconitina es un importante ingrediente activo del Aconitum carmichaelii. Estudios anteriores han descubierto que la Aconitina tiene efectos farmacol\u00f3gicos como cardiot\u00f3nico, analg\u00e9sico, antitumoral e inmunomodulador. Su mecanismo farmacol\u00f3gico est\u00e1 relacionado con la activaci\u00f3n de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La gluc\u00f3geno sintasa cinasa 3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2) es una importante cinasa diana descendente que regula negativamente la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K. GSK-3 \u03b2 fosforilada en el sitio Tyr216 es su forma activada, y A \u03b2 - inducida por la sobreactivaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 se considera una de las causas importantes de da\u00f1o neuronal en el proceso de la EA. Hasta ahora, no hay pruebas que sugieran que la aconitina pueda aliviar el da\u00f1o neuronal causado por la hiperfosforilaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 mediada por A \u03b2.<\/p>\n
Este estudio utiliz\u00f3 un modelo celular inducido por A \u03b2 1-40 in vitro para investigar si la aconitina ejerce efectos neuroprotectores en las neuronas SH-SY5Y mediante la regulaci\u00f3n del nivel de fosforilaci\u00f3n del sitio Tyr216 de GSK-3 \u03b2, lo que es \u00fatil para comprender el mecanismo molecular del uso de la medicina tradicional china Aconitum para el tratamiento cl\u00ednico de la EA a nivel molecular.<\/p>\n
Tan pronto como 15-20 a\u00f1os o incluso antes de que aparezcan los s\u00edntomas t\u00edpicos de deterioro cognitivo y deterioro conductual de la EA, el A \u03b2, que tiene efectos citot\u00f3xicos sobre las c\u00e9lulas nerviosas, ya ha sufrido agregaci\u00f3n patol\u00f3gica en los cerebros de los pacientes con EA, pero no hay s\u00edntomas evidentes de p\u00e9rdida de memoria en este momento. El A \u03b2 tiene una citotoxicidad significativa hacia las c\u00e9lulas nerviosas, no s\u00f3lo induciendo estr\u00e9s oxidativo celular y neuroinflamaci\u00f3n, sino tambi\u00e9n interfiriendo con la apertura de los canales i\u00f3nicos de la membrana celular, lo que conduce a un desequilibrio de los gradientes de concentraci\u00f3n de iones dentro y fuera de la c\u00e9lula, un potencial transmembrana anormal de la membrana celular, y da\u00f1ando directamente la funci\u00f3n de conducci\u00f3n nerviosa colin\u00e9rgica, dando lugar a trastornos de transmisi\u00f3n de la se\u00f1al nerviosa colin\u00e9rgica, as\u00ed como induciendo directamente la apoptosis neuronal. Cuando los pacientes muestran los t\u00edpicos trastornos cognitivos y conductuales, las c\u00e9lulas nerviosas de su cerebro se han perdido en gran medida, y se puede observar una atrofia cerebral significativa en las im\u00e1genes cerebrales. En este punto, es dif\u00edcil lograr una eficacia cl\u00ednica ideal mediante el uso de f\u00e1rmacos para eliminar la A \u03b2, que es tambi\u00e9n una de las razones por las que la EA ha sido cl\u00ednicamente dif\u00edcil de tratar desde su definici\u00f3n formal en 1907. Encontrar f\u00e1rmacos eficaces que puedan aumentar la tolerancia de las c\u00e9lulas nerviosas a los efectos citot\u00f3xicos de las c\u00e9lulas A \u03b2 e intervenir con f\u00e1rmacos en las fases tempranas de la patolog\u00eda de la EA es uno de los componentes importantes de un plan integral de farmacoterapia para prevenir eficazmente la progresi\u00f3n sostenida de la EA. El inicio temprano del tratamiento suele implicar que los pacientes requieran un per\u00edodo prolongado de medicaci\u00f3n, y los beneficios del tratamiento farmacol\u00f3gico deben sopesarse cuidadosamente con los riesgos de la seguridad de la medicaci\u00f3n. Teniendo en cuenta que la medicina tradicional china y sus principios activos suelen tener una buena seguridad y que sus caracter\u00edsticas farmacol\u00f3gicas multiobjetivo son adecuadas para enfermedades cr\u00f3nicas complejas como la EA, la intervenci\u00f3n temprana con medicina tradicional china y sus principios activos puede ser una opci\u00f3n potencial razonable.<\/p>\n
La Escuela Fu Yang de Medicina Tradicional China valora mucho los principios de tratamiento de calentamiento del yang y eliminaci\u00f3n de la estasis sangu\u00ednea del Fuzi, y ha logrado buenos resultados en la mejora de los s\u00edntomas cognitivos y conductuales en el tratamiento cl\u00ednico de la EA. La aconitina no s\u00f3lo es una sustancia farmacol\u00f3gica importante de Aconitum, sino tambi\u00e9n una causa importante de intoxicaci\u00f3n por Aconitum. Por lo tanto, el equilibrio de la medicaci\u00f3n en la decocci\u00f3n de Aconitum es complejo, y tambi\u00e9n es la raz\u00f3n dominante para seleccionar la Aconitina como objeto de investigaci\u00f3n. Se ha descubierto en estudios anteriores que la aconitina, como importante componente bioactivo del Aconitum, activa la actividad farmacol\u00f3gica de PI3K. La activaci\u00f3n de PI3K puede regular negativamente la activaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 causada por la fosforilaci\u00f3n del sitio Tyr216. GSK-3 \u03b2 est\u00e1 implicada en la generaci\u00f3n, agregaci\u00f3n y posterior da\u00f1o neuronal de A \u03b2, mientras que A \u03b2 - mediada por la neuroinflamaci\u00f3n y el estr\u00e9s oxidativo tambi\u00e9n puede inducir la activaci\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2. Adem\u00e1s, la sobreactivaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 tambi\u00e9n puede interrumpir la actividad del importante neurotransmisor acetilcolina, acelerar la degeneraci\u00f3n axonal neuronal, obstaculizar el transporte axonal y exacerbar a\u00fan m\u00e1s la disfunci\u00f3n cognitiva. Sobre la base de los resultados de la investigaci\u00f3n anterior, se puede inferir razonablemente que la aconitina ayuda a mejorar la resistencia de las c\u00e9lulas nerviosas al efecto citot\u00f3xico de A \u03b2, y este efecto farmacol\u00f3gico beneficioso est\u00e1 relacionado con su inhibici\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 en el sitio Tyr216 y la activaci\u00f3n. Sin embargo, esta especulaci\u00f3n requiere pruebas experimentales para confirmar.<\/p>\n
En este estudio, se estableci\u00f3 con \u00e9xito un modelo de lesi\u00f3n celular incubando c\u00e9lulas SH-SY5Y con A \u03b2 1-40, que se caracteriz\u00f3 por un aumento de los niveles de LDH en el sobrenadante del cultivo celular, acompa\u00f1ado de un aumento significativo de las tasas de apoptosis y necrosis. La aconitina 5 nmol\/L no mostr\u00f3 citotoxicidad significativa, pero el pretratamiento de las c\u00e9lulas SH-SY5Y con aconitina redujo significativamente el da\u00f1o celular causado por A \u03b2 1-40. La liberaci\u00f3n de LDH del da\u00f1o celular se redujo significativamente, y tanto las tasas de apoptosis como de necrosis disminuyeron significativamente. Al mismo tiempo, el nivel de fosforilaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 en el sitio Tyr216 se redujo significativamente, lo que indica que la seguridad celular de la aconitina a esta concentraci\u00f3n es aceptable y mejora la capacidad de las c\u00e9lulas para resistir A \u03b2 citotoxicidad. Este efecto puede estar relacionado con su inhibici\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de GSK-3 \u03b2 en el sitio Tyr216 y la activaci\u00f3n.<\/p>\n
En general, se cree que la aconitina tiene cardiotoxicidad. Por ello, para reducir la aconitina en el ac\u00f3nito se utilizan m\u00e9todos como el remojo en agua limpia, el procesado con ves\u00edcula biliar y la cocci\u00f3n repetida al vapor. La hidr\u00f3lisis de la aconitina se favorece mediante la fritura prolongada. Sin embargo, siguen entrando en el cuerpo humano trazas de aconitina que producen los correspondientes efectos farmacol\u00f3gicos. Existen informes de investigaci\u00f3n sobre el mecanismo por el que la aconitina penetra en el sistema nervioso central a trav\u00e9s de la barrera hematoencef\u00e1lica. En el transporte a trav\u00e9s de la barrera hematoencef\u00e1lica de los alcaloides de la aconitina interviene un transportador inverso de cationes org\u00e1nicos acoplados a protones. Los resultados de este estudio indican que incluso a un nivel de concentraci\u00f3n extremadamente bajo de 5 nmol\/L, la aconitina puede seguir ejerciendo un efecto neuroprotector sobre las c\u00e9lulas nerviosas, aumentando significativamente su resistencia al da\u00f1o citot\u00f3xico por A \u03b2. Esto sugiere que la eficacia de la f\u00f3rmula de la medicina tradicional china para calentar el yang y eliminar la estasis sangu\u00ednea en el tratamiento de la EA est\u00e1 estrechamente relacionada con la mejora de la resistencia de las c\u00e9lulas nerviosas a la citotoxicidad de A \u03b2 por parte de la aconitina. Dada la cardiotoxicidad inherente de la aconitina, es claramente necesario dise\u00f1ar rigurosos estudios experimentales in vivo para verificar su actividad in vivo en la mejora de la resistencia neuronal al da\u00f1o citot\u00f3xico por A \u03b2, garantizando al mismo tiempo la seguridad sin causar cardiotoxicidad.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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