El fenol de shanna regula la v\u00eda AMPK\/NOX4 para inhibir el estr\u00e9s oxidativo inducido por glucosa alta y la acumulaci\u00f3n de matriz extracelular en c\u00e9lulas mesangiales glomerulares
\nLa nefropat\u00eda diab\u00e9tica (ND) es una complicaci\u00f3n microvascular de la diabetes y una causa importante de insuficiencia renal terminal. La funci\u00f3n anormal de las c\u00e9lulas mesangiales glomerulares (CMG) puede promover cambios patol\u00f3gicos y fisiol\u00f3gicos en la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. En condiciones patol\u00f3gicas renales, la hiperglucemia a largo plazo conduce a la acumulaci\u00f3n de una gran cantidad de especies reactivas del ox\u00edgeno (ROS) en el cuerpo, lo que activa las respuestas de se\u00f1alizaci\u00f3n de la glucosa aguas abajo, promueve la acumulaci\u00f3n de matriz extracelular (ECM), y estimula directamente la proliferaci\u00f3n anormal de GMCs. Esto sugiere que intervenir en el estr\u00e9s oxidativo (EO) y la acumulaci\u00f3n de ECM en las GMC puede ser una estrategia eficaz para prevenir la nefropat\u00eda diab\u00e9tica.<\/p>\n
La DN tiene m\u00faltiples mecanismos de patog\u00e9nesis, entre los cuales la OS es un factor patog\u00e9nico clave en la DN, causado por niveles elevados de ROS. La familia de la nicotinamida adenina dinucle\u00f3tido fosfato reducida (NADPH) (NOX 1-5 y Duox 1-2) transfiere electrones a mol\u00e9culas de ox\u00edgeno a trav\u00e9s de la membrana plasm\u00e1tica para generar ROS, que es una de las principales fuentes de ROS en la DN. La NADPH oxidasa 4 (NOX4) es un subtipo de NADPH muy expresado en los ri\u00f1ones de los pacientes con DN y es la principal causa de la producci\u00f3n de ROS inducida por la glucosa elevada en las GMC. Los niveles elevados de NOX4 pueden causar directamente fibrosis glomerular. El silenciamiento de la expresi\u00f3n de NOX4 debilitar\u00e1 la dilataci\u00f3n de la membrana glomerular, la glomeruloesclerosis y la acumulaci\u00f3n de MEC. Es de gran importancia desvelar el mecanismo molecular de la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n de NOX4 inducida por glucosa elevada y los factores efectores ascendentes y descendentes implicados.<\/p>\n
La fosforilaci\u00f3n de 5 '- adenosina monofosfato activado prote\u00ednas quinasas (AMPK) puede bloquear la alta glucosa inducida por la expresi\u00f3n NOX4 e inhibir la proliferaci\u00f3n anormal y la activaci\u00f3n de los fibroblastos renales. Las estrinas son una importante familia de prote\u00ednas inducidas por el estr\u00e9s que desempe\u00f1an un papel crucial en el mantenimiento de la estabilidad ambiental celular. Sestrin2 es uno de los miembros m\u00e1s importantes de la familia y desempe\u00f1a un papel cr\u00edtico en la protecci\u00f3n de las c\u00e9lulas frente al da\u00f1o oxidativo mediante la activaci\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de AMPK. Adem\u00e1s, AMPK puede ser un regulador negativo de la activaci\u00f3n de NOX, ya que la activaci\u00f3n de Sestrin2 y AMPK puede inhibir ROS y proteger GMCs de la invasi\u00f3n de OS, indicando que la activaci\u00f3n de Sestrin2 y la fosforilaci\u00f3n de AMPK puede tener un efecto preventivo en DN.<\/p>\n
Se ha demostrado que la acumulaci\u00f3n de OS y ECM desempe\u00f1a un papel importante en la patog\u00e9nesis de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica, por lo que es especialmente urgente buscar medicamentos chinos tradicionales y productos naturales con efectos antioxidantes y efectos DN debilitados. Los flavonoides han atra\u00eddo cada vez m\u00e1s la atenci\u00f3n de los estudiosos debido a su excelente eficacia. El kaempferol (KAE) es un compuesto flavonoide que ha demostrado tener m\u00faltiples actividades farmacol\u00f3gicas. KAE reduce el da\u00f1o card\u00edaco causado por la hiperglucemia al inhibir la respuesta inflamatoria y la OS; al inhibir la se\u00f1alizaci\u00f3n inflamatoria mediada por RhoA\/Rho quinasa, se puede mejorar la DN. En la actualidad, hay relativamente poca investigaci\u00f3n sobre la intervenci\u00f3n de KAE en GMCs inducida por glucosa alta OS y la acumulaci\u00f3n de ECM mediante la regulaci\u00f3n de la v\u00eda AMPK\/NOX4. Este estudio utiliz\u00f3 un modelo in vitro de alta glucosa de GMCs para investigar los efectos de KAE en la acumulaci\u00f3n de OS y ECM en GMCs inducidas por alta glucosa y su mecanismo de protecci\u00f3n contra la DN.<\/p>\n
Se considera que el nivel elevado de glucosa en sangre es el factor clave de la funci\u00f3n renal y de los cambios patol\u00f3gicos en la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Debido a la similitud en el fenotipo entre las c\u00e9lulas mesangiales cultivadas en ambiente de HG y los pacientes con DN, en este experimento, investigamos el efecto protector de KAE en el da\u00f1o GMC inducido por HG in vitro. Los resultados mostraron que KAE inhibi\u00f3 la proliferaci\u00f3n celular GMC inducida por HG, OS, y la acumulaci\u00f3n de ECM mediante la regulaci\u00f3n de la v\u00eda AMPK\/NOX4.<\/p>\n
Las caracter\u00edsticas tempranas de la DN son la proliferaci\u00f3n anormal de c\u00e9lulas mesangiales y el dep\u00f3sito excesivo de MEC, que suele conducir a proliferaci\u00f3n mesangial, fibrosis renal y da\u00f1o renal terminal. El col\u00e1geno, la fibronectina (FN) y la laminina son los principales componentes de la MEC, que se sintetizan principalmente bajo estimulaci\u00f3n de glucosa sangu\u00ednea elevada. En DN, TGF - \u03b2 1 es una citoquina clave implicada en la acumulaci\u00f3n de ECM renal. En condiciones fisiol\u00f3gicas normales, varias c\u00e9lulas del cuerpo pueden secretar TGF - \u03b2 1 inactivo; En un entorno de glucosa alta, el TGF - \u03b2 1 inactivo puede transformarse en un estado activo, promoviendo la acumulaci\u00f3n de ECM glomerular mediante el aumento de la expresi\u00f3n de genes ECM (como Col IV) y la reducci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de ECM. La inhibici\u00f3n de TGF - \u03b2 1 puede debilitar los cambios inducidos por la glucosa alta en la expresi\u00f3n de genes ECM, reduciendo as\u00ed la acumulaci\u00f3n de ECM en DN. Los resultados mostraron que en las c\u00e9lulas GMCs estimuladas con glucosa alta, los niveles de ARNm y prote\u00edna de TGF - \u03b2 1 y Col IV aumentaron significativamente, mientras que el tratamiento con KAE podr\u00eda reducir su expresi\u00f3n, lo que indica que KAE podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel antidiab\u00e9tico reduciendo la acumulaci\u00f3n de ECM y promoviendo su degradaci\u00f3n.<\/p>\n
La patog\u00e9nesis de la DN est\u00e1 relacionada con la aparici\u00f3n de ROS, que pueden activar m\u00faltiples v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n dentro de las c\u00e9lulas y estimular factores de transcripci\u00f3n, lo que conduce a un aumento de la acumulaci\u00f3n de MEC y a una reducci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de la matriz. La generaci\u00f3n de ROS inducida por el HG puede alterar el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, interferir con los sistemas de defensa antioxidante y provocar da\u00f1os en las CGM. Por todo ello, la producci\u00f3n excesiva de ROS desempe\u00f1a un papel importante en la patog\u00e9nesis de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. En condiciones patol\u00f3gicas, la eliminaci\u00f3n de ROS requiere la participaci\u00f3n conjunta de sistemas enzim\u00e1ticos y no enzim\u00e1ticos, como SOD y MDA. La SOD es una metaloenzima antioxidante que desempe\u00f1a un papel importante en el mantenimiento del equilibrio entre oxidaci\u00f3n y antioxidaci\u00f3n catalizando la dismutaci\u00f3n de aniones super\u00f3xido y per\u00f3xido de hidr\u00f3geno. El MDA tiene un impacto en el sistema de defensa antioxidante, ya que los niveles de MDA est\u00e1n directamente correlacionados con los niveles de peroxidaci\u00f3n lip\u00eddica de membrana en las GMC. Los resultados mostraron que KAE puede aumentar la actividad de SOD y reducir el contenido de MDA en GMCs inducidas por HG, lo que indica que KAE tiene propiedades antioxidantes potenciales.<\/p>\n
La transducci\u00f3n de ROS y el aumento de la se\u00f1alizaci\u00f3n de la glucosa se consideran importantes factores patog\u00e9nicos que favorecen el desarrollo de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Hay muchas fuentes de ROS en el ri\u00f1\u00f3n, y el subtipo NADPH oxidasa de la familia NOX est\u00e1 relacionado principalmente con la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Hasta ahora, los estudios han encontrado siete subtipos de la familia NOX, entre los cuales NOX4 se expresa altamente en glom\u00e9rulos, podocitos y c\u00e9lulas tubulares de rata y rat\u00f3n. Normalmente, NOX4 se une a la subunidad transmembrana (p22phox) para formar un complejo activo, responsable de su funci\u00f3n biol\u00f3gica. La regulaci\u00f3n al alza de NOX4 se asocia con el aumento de FN y TGF - \u03b2 1 en c\u00e9lulas mesangiales y tubulares expuestas a HG. NOX4 se asocia con la acumulaci\u00f3n de ECM inducida por TGF - \u03b2 1 en fibroblastos, lo que contribuye a su diferenciaci\u00f3n en fenotipos de fibroblastos fibr\u00f3ticos. Se ha demostrado que NOX4 media en un aumento de la hipertrofia mesangial y la elevaci\u00f3n de FN bajo tratamiento con angiotensina II. La acumulaci\u00f3n excesiva de OS y ECM puede provocar da\u00f1o renal y se considera una causa importante de DN. Para investigar la relaci\u00f3n entre el OS, la acumulaci\u00f3n de ECM y NOX, se utilizaron Western blot y qRT PCR para medir los niveles de prote\u00edna y mRNA de los subtipos de NOX4 altamente expresados en la DN. Las investigaciones han demostrado que la eliminaci\u00f3n de la actividad de NOX4 conduce a una disminuci\u00f3n de OS y ECM en GMC inducidas por HG. Los resultados de este experimento concuerdan con estudios anteriores. HG upregulates the mRNA and protein expression of NOX4 and p22phox, stimulating the generation of ROS, TGF - \u03b2 1, and Col IV in GMCs. El uso de KAE y el silenciamiento de NOX4 y p22phox puede inhibir la acumulaci\u00f3n de OS y ECM, lo que indica que el efecto antioxidante de KAE est\u00e1 regulado a trav\u00e9s de la v\u00eda NOX4\/p22phox.<\/p>\n
La familia de las estrinas est\u00e1 compuesta por un grupo de prote\u00ednas inducidas por el estr\u00e9s que intervienen en la regulaci\u00f3n de la estabilidad intracelular, que es uno de los mecanismos de defensa antioxidante y tiene dos funciones de actividad biol\u00f3gica diferentes. En primer lugar, la inhibici\u00f3n de la acumulaci\u00f3n de ROS para ejercer efectos antioxidantes puede implicar la regulaci\u00f3n de factores de transcripci\u00f3n antioxidantes. En segundo lugar, las estrinas act\u00faan como inhibidores de retroalimentaci\u00f3n de mTORC1 mediante la activaci\u00f3n de AMPK o la inhibici\u00f3n de Rag GTPasas. AMPK es un importante sensor metab\u00f3lico ampliamente expresado en casi todas las c\u00e9lulas eucariotas. Las investigaciones han demostrado que, en condiciones de HG, la activaci\u00f3n de Sestrin2 y AMPK inhibe la acumulaci\u00f3n de ROS inducida por NOX4 en las GMC. La fosforilaci\u00f3n de AMPK inhibe la producci\u00f3n de ROS y la acumulaci\u00f3n de ECM en c\u00e9lulas mesangiales humanas. Adem\u00e1s, la fosforilaci\u00f3n de AMPK puede inhibir la acumulaci\u00f3n de TGF - \u03b2 1 en la orina, suprimir la expansi\u00f3n de la matriz mesangial y reducir la deposici\u00f3n de col\u00e1geno en modelos de rat\u00f3n DN. Cada vez m\u00e1s estudios sugieren que la AMPK est\u00e1 estrechamente relacionada con la actividad NOX en la DN. En este experimento, se encontr\u00f3 que KAE inhibi\u00f3 significativamente la proliferaci\u00f3n celular inducida por HG, la producci\u00f3n de ROS, NOX4, TGF - \u03b2 1, y la expresi\u00f3n de Col IV mediante la regulaci\u00f3n de AMPK. Adem\u00e1s, el compuesto C revirti\u00f3 el efecto protector de KAE sobre la OS inducida por HG y la deposici\u00f3n de ECM en GMCs.<\/p>\n
En resumen, este estudio demuestra que KAE ejerce un efecto protector sobre la acumulaci\u00f3n inducida por HG de GMCs OS y ECM mediante la regulaci\u00f3n de la v\u00eda AMPK\/NOX4. Se espera que KAE pueda servir como un potencial f\u00e1rmaco candidato o compuesto l\u00edder para la prevenci\u00f3n y el tratamiento de la DN.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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