An\u00e1lisis del efecto terap\u00e9utico del eleuter\u00f3sido E, un gluc\u00f3sido lignano natural, en la artrosis de rodilla y su interacci\u00f3n con las MMPs
\nLa osteoartritis (OA) es una enfermedad degenerativa caracterizada por un metabolismo anormal del cart\u00edlago articular y la destrucci\u00f3n de la estructura \u00f3sea de la articulaci\u00f3n. En casos graves, puede provocar la p\u00e9rdida de la funci\u00f3n articular y se ha convertido en una causa importante de p\u00e9rdida de trabajo y discapacidad en personas mayores de 50 a\u00f1os. Entre ellas, la incidencia de la artrosis de rodilla es la m\u00e1s alta. Seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, actualmente hay unos 190 millones de pacientes con artrosis en todo el mundo. Con el envejecimiento de la sociedad, el n\u00famero de pacientes con osteoartritis aumenta a\u00f1o tras a\u00f1o, lo que supone una gran carga econ\u00f3mica y presi\u00f3n mental para las familias de los pacientes. En la actualidad, el tratamiento de la artrosis se basa principalmente en f\u00e1rmacos no espec\u00edficos para aliviar los s\u00edntomas cl\u00ednicos. Los analg\u00e9sicos no opi\u00e1ceos (paracetamol, analg\u00e9sicos centrales) y los antiinflamatorios no esteroideos se toman por v\u00eda oral para aliviar los s\u00edntomas de los pacientes con artritis, pero no pueden curar fundamentalmente la artrosis. Al mismo tiempo, estos f\u00e1rmacos tienen muchas reacciones adversas en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal, lo que limita su \u00e1mbito de aplicaci\u00f3n. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un f\u00e1rmaco innovador para el tratamiento de la osteoartritis con un nuevo mecanismo de acci\u00f3n y una gran eficacia en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. El eleuter\u00f3sido E (EE) es un componente gluc\u00f3sido lignano \u00fanico del Acanthopanax senticosus (Figura 1). Nuestro equipo de investigaci\u00f3n descubri\u00f3 en estudios anteriores que el EE tiene buenos efectos antiinflamatorios, pero hasta ahora no ha habido informes de investigaci\u00f3n internacionales sobre la aplicaci\u00f3n del EE en el tratamiento de la OA. Por lo tanto, bas\u00e1ndose en trabajos anteriores, este estudio estableci\u00f3 un modelo de osteoartritis de rodilla de conejo utilizando la transecci\u00f3n del ligamento cruzado anterior (ACLT). Por primera vez, se seleccion\u00f3 EE como f\u00e1rmaco terap\u00e9utico y se administr\u00f3 mediante inyecci\u00f3n intraarticular para la intervenci\u00f3n terap\u00e9utica. Se evaluaron a nivel animal los efectos terap\u00e9uticos y protectores de EE en la osteoartritis experimental de rodilla de conejo. Adem\u00e1s, se utilizar\u00e1 la tecnolog\u00eda de acoplamiento molecular y los m\u00e9todos de simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular para analizar los sitios de interacci\u00f3n y los modos de uni\u00f3n entre EE y las MMP, aclarar el modo de uni\u00f3n de los complejos de EE y MMP, y sentar las bases para el desarrollo de un nuevo f\u00e1rmaco terap\u00e9utico candidato para la osteoartritis a partir de fuentes naturales.<\/p>\n
Los componentes b\u00e1sicos del cart\u00edlago articular son la matriz cartilaginosa, los condrocitos y el agua. La matriz cartilaginosa est\u00e1 compuesta principalmente por proteoglicanos y col\u00e1geno, y los condrocitos son la principal fuente de degradaci\u00f3n de la matriz cartilaginosa y de reacciones metab\u00f3licas. En condiciones fisiol\u00f3gicas normales, se mantiene un equilibrio din\u00e1mico entre la degradaci\u00f3n y la s\u00edntesis de los componentes del cart\u00edlago. La aparici\u00f3n de lesiones de osteoartritis (OA) se debe principalmente a la destrucci\u00f3n progresiva del hueso, el cart\u00edlago e incluso la matriz extracelular (MEC) de los ligamentos y tendones intraarticulares causada por algunos mediadores o factores relacionados, lo que provoca el reblandecimiento local, la abrasi\u00f3n y el da\u00f1o estructural del cart\u00edlago articular. En los \u00faltimos a\u00f1os, los estudiosos han descubierto que las metaloproteinasas de la matriz (MMP) est\u00e1n estrechamente relacionadas con las lesiones \u00f3seas y articulares y con la actividad de la enfermedad en pacientes con OA, y desempe\u00f1an un papel crucial en el proceso patol\u00f3gico de destrucci\u00f3n de la matriz del cart\u00edlago y de los condrocitos. Las MMP son enzimas proteasas de zinc que pueden degradar la matriz extracelular (MEC) y casi todos sus componentes. Durante la aparici\u00f3n de la artrosis, los condrocitos y las c\u00e9lulas sinoviales secretan un exceso de metaloproteinasas de matriz (MMP-3 y MMP-9), lo que rompe el equilibrio entre el factor inhibidor tisular de las metaloproteinasas de matriz (MMP-IMP) y provoca una degradaci\u00f3n irreversible de la MEC. Esto provoca la inflamaci\u00f3n del cart\u00edlago articular, la disminuci\u00f3n de la resistencia a las fuerzas externas, el agravamiento de las reacciones inflamatorias intraarticulares y, en \u00faltima instancia, la p\u00e9rdida de la funci\u00f3n articular. El da\u00f1o del cart\u00edlago causado por la sobreexpresi\u00f3n de MMPs se ha convertido en uno de los puntos calientes en el estudio de la patog\u00e9nesis de la OA. Por lo tanto, encontrar inhibidores de las MMPs se ha convertido en una nueva estrategia para el desarrollo de f\u00e1rmacos para el tratamiento de la OA.<\/p>\n
La medicina tradicional china es un componente importante del tesoro de la medicina china. Debido a su amplia gama de fuentes, su rica composici\u00f3n qu\u00edmica y la baja incidencia de reacciones adversas, ha atra\u00eddo cada vez m\u00e1s la atenci\u00f3n de investigadores nacionales y extranjeros. En la actualidad, los intentos de cribado y descubrimiento de nuevos f\u00e1rmacos terap\u00e9uticos de mol\u00e9culas peque\u00f1as dirigidos a dianas patol\u00f3gicas a partir de la medicina tradicional china se han convertido en uno de los principales focos de investigaci\u00f3n. El Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms, tambi\u00e9n conocido como ginseng o ca\u00f1a espinosa, es una planta medicinal preciosa que se produce principalmente en Heilongjiang, Jilin, Liaoning, Hebei, el Lejano Oriente ruso y Hokkaido (Jap\u00f3n). Tiene una larga historia de uso medicinal en China. La investigaci\u00f3n preliminar del grupo de investigaci\u00f3n descubri\u00f3 que el eleuter\u00f3sido E (EE) es uno de los principales ingredientes activos del Acanthopanax senticosus. Actualmente, hay pocos informes sobre los efectos farmacol\u00f3gicos de EE, principalmente para reducir el az\u00facar en la sangre, mejorar la osteoporosis posmenop\u00e1usica, antifatiga central y deterioro de la memoria, y reducir la lesi\u00f3n cerebral por isquemia-reperfusi\u00f3n. Nuestra investigaci\u00f3n anterior encontr\u00f3 que EE puede inhibir significativamente los factores inflamatorios y el da\u00f1o del cart\u00edlago articular. A trav\u00e9s de la b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica y la investigaci\u00f3n, actualmente no hay informes de investigaci\u00f3n sobre la aplicaci\u00f3n de EE en el tratamiento de la OA a nivel internacional.<\/p>\n
Por lo tanto, este art\u00edculo es el primero en estudiar el efecto terap\u00e9utico del EE en la osteoartritis, evaluando los efectos terap\u00e9uticos y protectores del EE en la osteoartritis experimental de rodilla de conejo a nivel animal, proporcionando evidencia experimental para la prevenci\u00f3n y el tratamiento de la osteoartritis con EE. Este estudio utiliz\u00f3 el m\u00e9todo cl\u00e1sico de transecci\u00f3n del ligamento cruzado anterior (ACLT) para construir un modelo de osteoartritis de rodilla de conejo. Se inyectaron EE-20 y EE-60 en la cavidad articular para la intervenci\u00f3n terap\u00e9utica, una vez a la semana durante 5 semanas consecutivas. Se estudiaron los efectos de EE-20 sobre las citocinas inflamatorias y los cambios patol\u00f3gicos articulares en el modelo de osteoartritis de rodilla de conejo, y se observaron los efectos preventivos y terap\u00e9uticos de EE en el modelo animal de osteoartritis de rodilla de conejo. Los resultados experimentales mostraron que la EE puede mejorar significativamente la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias, la proliferaci\u00f3n de tejido fibroso y el da\u00f1o de la superficie del cart\u00edlago en los sitios con osteoartritis. Los estudios han demostrado que las MMP-3 y MMP-9 pueden acelerar el da\u00f1o de la matriz extracelular en la estructura del cart\u00edlago de las articulaciones con OA, promover la velocidad de destrucci\u00f3n del cart\u00edlago y, por lo tanto, avanzar en la progresi\u00f3n de la OA. Adem\u00e1s, la IL-1 \u03b2 tambi\u00e9n es un factor clave en la producci\u00f3n de 0A. La IL-1 \u03b2 puede inducir la producci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico (NO) y ciclooxigenasa (COX) en las c\u00e9lulas sinoviales, mientras que la ciclooxigenasa-2 puede promover la secreci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico y prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 es un mediador inflamatorio multifuncional que puede aumentar la producci\u00f3n de MMP y otros catabolitos, afectando as\u00ed a la estructura y funci\u00f3n del tejido articular y acelerando la destrucci\u00f3n de la estructura articular. Por lo tanto, utilizamos adem\u00e1s el m\u00e9todo de detecci\u00f3n ELISA para analizar y determinar los niveles de mediadores inflamatorios (IL-1 \u03b2 y PGE2) y metaloproteinasas de matriz MMP-3 y MMP-9 en el l\u00edquido articular de animales modelo de OA tras la intervenci\u00f3n de EE. Los resultados mostraron que la intervenci\u00f3n de tratamiento EE podr\u00eda reducir significativamente los niveles de mediadores inflamatorios (IL-1 \u03b2 y PGE2) y metaloproteinasas de matriz MMP-3 y MMP-9 en el l\u00edquido articular (P <0,001), lo que indica que EE tiene un efecto significativo contra la osteoartritis.<\/p>\n
En la actualidad, la tecnolog\u00eda de acoplamiento molecular y la simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular se han convertido en herramientas importantes para explorar el modo de uni\u00f3n entre prote\u00ednas y receptores, y tienen un importante valor de aplicaci\u00f3n en el campo de la investigaci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos. En este estudio se utiliz\u00f3 adem\u00e1s la tecnolog\u00eda de acoplamiento molecular y la simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular para analizar y explorar los sitios de interacci\u00f3n y los modos de uni\u00f3n entre EE y las MMP. El grupo hidroxilo del anillo de az\u00facar de EE puede formar enlaces de hidr\u00f3geno con los amino\u00e1cidos de los receptores de MMP-3 y MMP-9 en las ranuras de los sitios catal\u00edticos de MMP-3 y MMP-9, que desempe\u00f1an un papel importante en la uni\u00f3n del ligando. Adem\u00e1s, el anillo benc\u00e9nico del ligando EE tambi\u00e9n puede formar interacciones hidrof\u00f3bicas de apilamiento con residuos hidrof\u00f3bicos en MMP-3 y MMP-9, que pueden estabilizar su uni\u00f3n. Los experimentos de simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular muestran que las principales contribuciones al proceso de uni\u00f3n de EE con los complejos MMP-3 y MMP-9 proceden de la energ\u00eda potencial de van der Waals y de las interacciones electrost\u00e1ticas, y los dos sistemas tienen modos de uni\u00f3n similares. Entre ellos, la energ\u00eda de uni\u00f3n total de EE y MMP-3 es menor, mientras que EE tiene una mayor capacidad de uni\u00f3n a MMP-3. Este resultado concuerda con la tendencia de los resultados del experimento de detecci\u00f3n ELISA mencionado anteriormente. Los datos anteriores proporcionan una base te\u00f3rica clave para futuras investigaciones sobre el mecanismo molecular de los efectos anti MMPs de EE y el desarrollo de nuevos inhibidores de MMPs basados en gluc\u00f3sidos de lignina con estructura nuclear.<\/p>\n
En resumen, la inyecci\u00f3n intraarticular de EE puede mejorar significativamente la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias, la proliferaci\u00f3n de tejido fibroso y el da\u00f1o de la superficie del cart\u00edlago en los sitios de osteoartritis, y reducir los niveles de mediadores inflamatorios (IL-1 \u03b2 y PGE2) y metaloproteinasas de matriz MMP-3 y MMP-9 en el l\u00edquido articular, lo que indica que EE tiene un efecto significativo contra la osteoartritis. Adem\u00e1s, otras t\u00e9cnicas de acoplamiento molecular y experimentos de din\u00e1mica molecular han descubierto que los ligandos de EE pueden unirse a las ranuras de los sitios catal\u00edticos de las MMP-3 y MMP-9. M\u00faltiples grupos hidroxilo en el anillo de az\u00facar de los ligandos EE pueden formar enlaces de hidr\u00f3geno con m\u00faltiples amino\u00e1cidos en los receptores MMP-3 y MMP-9, que desempe\u00f1an un papel importante en la uni\u00f3n del ligando. Los resultados de este estudio sentar\u00e1n las bases para el desarrollo de un nuevo f\u00e1rmaco terap\u00e9utico candidato para la osteoartritis a partir de fuentes naturales.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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