Estudio sobre el momento de la recolecci\u00f3n y la actividad anticancer\u00edgena de distintas variedades de higo en funci\u00f3n de los componentes flavonoides
\nFicus carica L. es un \u00e1rbol frutal caducifolio de clima templado perteneciente al g\u00e9nero Ficus de la familia Moraceae. Es originario de las cuencas de los r\u00edos \u00c9ufrates y Tigris y es uno de los primeros frutales cultivados domesticados por el hombre, con una historia de plantaci\u00f3n de m\u00e1s de 10000 a\u00f1os. Se ha demostrado que los flavonoides son un potencial antioxidante natural con efectos antibacterianos y antitumorales. Las ra\u00edces, los tallos, las hojas y los frutos de los higos pueden utilizarse como medicamentos. En la d\u00e9cada de 1950, Ullman propuso que tratar los intestinos de los animales con leche de higo externa puede causar importantes da\u00f1os capilares, que pueden provocar la muerte del animal en casos graves; pero si se toma por v\u00eda oral, no hay toxicidad. Se aislaron cuatro componentes activos de la leche de higo, de los cuales dos componentes se inyectaron por v\u00eda subcut\u00e1nea o intravenosa para inhibir el crecimiento del sarcoma trasplantado en ratones. Posteriormente se confirm\u00f3 que la emulsi\u00f3n de higo pod\u00eda inhibir significativamente el crecimiento de c\u00e9lulas primarias de c\u00e1ncer de mama en ratones, provocar la necrosis de c\u00e9lulas cancerosas, retrasar la aparici\u00f3n de adenocarcinoma, leucemia mieloide, linfosarcoma y sarcoma trasplantados, y provocar la degeneraci\u00f3n del sarcoma. En China, Wang et al. informaron por primera vez de que los extractos de ra\u00edces, tallos, hojas y frutos de higuera (incluidos los frutos j\u00f3venes y maduros) mostraban una actividad inhibidora significativa contra el sarcoma S180, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, el c\u00e1ncer de h\u00edgado y el carcinoma de ascitis de Ehrlich. Suministraron extracto de agua de higo a ratones portadores de tumores o a pacientes con c\u00e1ncer, lo que puede mejorar la funci\u00f3n inmunitaria de los sujetos experimentales. Por lo tanto, se sugiere que los preparados de higo pueden utilizarse como f\u00e1rmaco adyuvante natural y no t\u00f3xico para aliviar el dolor de los pacientes de quimioterapia y radioterapia y mejorar su calidad de vida. Sin embargo, a\u00fan no se han dilucidado los ingredientes anticancer\u00edgenos eficaces de los higos. Takeuchi et al. propusieron por primera vez que el benzaldeh\u00eddo es el principal componente anticancer\u00edgeno de los higos. Yin et al. creen que el efecto anticancer\u00edgeno de los higos es el resultado de la acci\u00f3n combinada de compuestos de cumarina, benzaldeh\u00eddo y compuestos arom\u00e1ticos de mol\u00e9culas peque\u00f1as de anillo furano, siendo el benzaldeh\u00eddo s\u00f3lo uno de los potenciadores o mol\u00e9culas org\u00e1nicas activas. Posteriormente, se descubri\u00f3 que los polisac\u00e1ridos del higo tienen actividad anticancer\u00edgena. Sin embargo, la estructura de los polisac\u00e1ridos es compleja, y su relaci\u00f3n con la actividad antitumoral requiere una mayor exploraci\u00f3n. Por otro lado, la relaci\u00f3n entre los flavonoides y el antic\u00e1ncer ha atra\u00eddo la atenci\u00f3n. Sharada et al. propusieron que la morina, una sustancia flavonoide presente en los higos, puede inhibir el desarrollo de c\u00e1ncer de colon inducido por 1,2-dimetilhidrazina (DMH) en ratas. Faltan informes de seguimiento de esta investigaci\u00f3n. Debido a las numerosas variedades de higos, las hojas de los frutos que maduran en diferentes etapas pueden tener diferentes funciones. Por lo tanto, este estudio recolect\u00f3 hojas de tres variedades de higo de julio a noviembre de 2019, extrajo y refin\u00f3 los flavonoides, y estudi\u00f3 la actividad inhibidora de los flavonoides de higo sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas humanas en diferentes meses. Se explor\u00f3 el mecanismo anticancer\u00edgeno de los flavonoides del higo y se analiz\u00f3 la relaci\u00f3n entre las sustancias flavonoides y la actividad anticancer\u00edgena, con el fin de proporcionar una base te\u00f3rica para la aplicaci\u00f3n y el desarrollo de los flavonoides del higo en la medicina anticancer\u00edgena.<\/p>\n
Los flavonoides son una serie de compuestos formados por dos anillos benc\u00e9nicos unidos por tres \u00e1tomos de carbono. Tienen una estructura C6-C3-C6, son insolubles o insolubles en agua y son f\u00e1cilmente solubles en disolventes org\u00e1nicos como el metanol, el etanol y el acetato de etilo. Por lo tanto, el extracto alcoh\u00f3lico de higo e incluso el vino de higo contienen cierta cantidad de flavonoides y tienen actividad anticancer\u00edgena. En cuanto a los efectos antitumorales, Bai et al. utilizaron extracto de etanol de higuera para inyectar intraperitonealmente ratones portadores del tumor s\u00f3lido S180 y descubrieron que ten\u00eda un efecto inhibidor significativo sobre el crecimiento del sarcoma, aumentaba el \u00edndice org\u00e1nico y mejoraba el porcentaje de linfocitos T, lo que sugiere que el extracto de etanol de higuera puede tener efectos antitumorales al mejorar la funci\u00f3n inmunitaria de los ratones portadores del tumor. Este es el primer informe sobre la inhibici\u00f3n de tumores animales por los flavonoides del higo. En este experimento, observamos que los flavonoides de las hojas de higuera ten\u00edan una actividad inhibidora significativa sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer g\u00e1strico humano SGC-7901, pero ten\u00edan efectos relativamente bajos sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer g\u00e1strico BGC-823 y de c\u00e1ncer de h\u00edgado Hepg-2 (v\u00e9ase la figura 1). A partir de los efectos anticancer\u00edgenos extra\u00eddos de las hojas recolectadas de distintas variedades en distintos meses, puede observarse que la tasa de inhibici\u00f3n de los flavonoides en las c\u00e9lulas SGC-7901 es mayor en las hojas de 'Braunschweig' en agosto, mientras que las tasas de inhibici\u00f3n de los flavonoides en las hojas de otras variedades y meses son relativamente bajas (v\u00e9ase la Tabla 2). Parece que s\u00f3lo los flavonoides de las hojas de higuera de variedades y meses espec\u00edficos tienen un efecto significativo sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales espec\u00edficas. Algunas personas han sugerido que el extracto etan\u00f3lico de cordyceps cicada tiene la mayor tasa de inhibici\u00f3n sobre la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas en SGC-7901. Los resultados de este experimento son similares. A medida que aumentaba la concentraci\u00f3n de flavonoides en las hojas de higuera, disminu\u00eda el n\u00famero de c\u00e9lulas SGC-7901 de c\u00e1ncer g\u00e1strico, se hac\u00edan m\u00e1s cortas y arrugadas, se desprend\u00edan gradualmente de la placa celular y su efecto inhibidor mostraba un efecto dosis (v\u00e9ase la figura 2). Esto proporciona una base te\u00f3rica para determinar el momento de recolecci\u00f3n de las hojas de higuera y desarrollar los efectos anticancer\u00edgenos de los flavonoides.
\nHemos utilizado la citometr\u00eda de flujo por primera vez para observar la inducci\u00f3n de la apoptosis celular por flavonoides en hojas de higuera (ver Figura 3). A una concentraci\u00f3n de flavonoides de 200 \u03bc g\/mL, la tasa total de apoptosis de las c\u00e9lulas fue de 39,08%; Cuando la concentraci\u00f3n alcanz\u00f3 1600 \u03bc g\/mL, la tasa total de apoptosis alcanz\u00f3 83,60%. Bas\u00e1ndose en esto, la concentraci\u00f3n semi letal de los flavonoides de higuera en las c\u00e9lulas SGC-7901 se calcul\u00f3 en 577 25 \u03bc g\/mL. Esto es similar a la concentraci\u00f3n semi inhibitoria de 653 \u03bc g\/mL propuesto por Purnamasari et al. para Huh7it c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de h\u00edgado en extracto de metanol de higo. Ellos encontraron que el extracto de metanol de hojas de higuera puede inhibir la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de h\u00edgado, promover la apoptosis, y conducir a la necrosis celular. La apoptosis implica la activaci\u00f3n, expresi\u00f3n y regulaci\u00f3n de una serie de genes, incluyendo principalmente las v\u00edas mitocondriales end\u00f3genas y las v\u00edas ex\u00f3genas reguladoras de los receptores de muerte. La disminuci\u00f3n del potencial de membrana mitocondrial es un acontecimiento caracter\u00edstico de la apoptosis temprana dependiente de las mitocondrias. Garc \u00ed a-Zepeda et al. demostraron que el resveratrol induce una disminuci\u00f3n del potencial de membrana mitocondrial en l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer de cuello uterino y promueve la apoptosis de las c\u00e9lulas cancerosas. En este experimento se observ\u00f3 que los flavonoides del higo reduc\u00edan el nivel de potencial de membrana mitocondrial de las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer g\u00e1strico humano SGC-7901 (v\u00e9ase la figura 4). Esto indica que los flavonoides de las hojas de higuera promueven la apoptosis al inducir una disminuci\u00f3n de los niveles de potencial de membrana mitocondrial en las c\u00e9lulas SGC-7901.
\nTambi\u00e9n observamos el efecto inhibidor de los flavonoides de las hojas de higuera en el ciclo celular de las c\u00e9lulas cancerosas y descubrimos que bloquean principalmente la mitosis de las c\u00e9lulas SGC-7901 en la fase S, con algunas en la fase G2 (v\u00e9ase la figura 5). Se ha informado de que la capsaicina puede bloquear las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de endometrio en la fase S y provocar un aumento de la tasa de apoptosis. Seg\u00fan las investigaciones, el mecanismo anticancer\u00edgeno de la capsaicina consiste en inhibir la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas quinasas dependientes del ciclo celular CDK2, CDK4 y CDK6. Los derivados de amino\u00e1cidos flavonoides sintetizados artificialmente tambi\u00e9n pueden inhibir la fase G2\/M del ciclo celular del c\u00e1ncer g\u00e1strico MGC-803, al tiempo que reducen la expresi\u00f3n de la prote\u00edna antiapopt\u00f3tica Bcl-2 y aumentan la expresi\u00f3n de la prote\u00edna proapopt\u00f3tica Bax, desencadenando as\u00ed la apoptosis celular. Este experimento analiz\u00f3 el mecanismo de los flavonoides del higo que inhiben la apoptosis en las c\u00e9lulas SGC-7901 a nivel del ARNm. Descubrimos que la expresi\u00f3n de los genes CDK1, CDK2, CDK6 y CyclinD1 en las c\u00e9lulas SGC-7901 tratadas con flavonoides de hoja de higuera disminu\u00eda significativamente, mientras que la expresi\u00f3n de E2F1 aumentaba (v\u00e9ase la Figura 6B). En varios tejidos tumorales, las CDK se encuentran en un estado anormalmente activado, y la inhibici\u00f3n de la expresi\u00f3n de las CDK puede suprimir la proliferaci\u00f3n tumoral incontrolada. Adem\u00e1s, el tratamiento con flavonoides en hojas de higuera tambi\u00e9n afect\u00f3 a la expresi\u00f3n de los genes supresores de tumores P53 y Bax, as\u00ed como al oncog\u00e9n Bcl-2 (v\u00e9ase la Figura 6A). Entre estos tres genes, Bax y Bcl-2 pertenecen a la misma familia gen\u00e9tica. Entre ellos, Bcl-2 promueve el ciclo celular, mientras que Bax y Bcl-2 forman un d\u00edmero proteico que antagoniza la actividad de este \u00faltimo, inhibe el ciclo celular y provoca la apoptosis celular. Seg\u00fan los informes, los flavonoides del loto de las nieves Tianshan pueden aumentar la expresi\u00f3n de CaEs-17Bax y disminuir la expresi\u00f3n de Bcl-2 en c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de es\u00f3fago humano, induciendo as\u00ed la apoptosis celular. Los flavonoides observados en las hojas de higuera promueven la expresi\u00f3n de los genes supresores de tumores P53 y Bax, mientras que inhiben la expresi\u00f3n del gen supresor de tumores Bcl-2. Esto sugiere que el efecto inductor de la apoptosis de los flavonoides de las hojas de higuera en la l\u00ednea celular de c\u00e1ncer g\u00e1strico SGC-7901 puede lograrse regulando la expresi\u00f3n de los genes Bax, P53 y Bcl-2 relacionados con la apoptosis.
\nCon el fin de explorar los principios activos espec\u00edficos de los flavonoides de la hoja de higuera en la inhibici\u00f3n de la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas SGC-7901 del c\u00e1ncer g\u00e1strico, seleccionamos tres muestras (\"Branrick\" en agosto, \"Masyutaofen\" en septiembre, y \"Bojihong\" en septiembre) para el an\u00e1lisis cualitativo y cuantitativo LCMS\/MS basado en los diferentes efectos inhibidores de los flavonoides de la hoja de higuera en la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas SGC-7901 del c\u00e1ncer g\u00e1strico humano en diferentes variedades y meses. Tras el cribado, se obtuvieron 12 metabolitos diferenciales altamente correlacionados con la tasa de inhibici\u00f3n del c\u00e1ncer (ver Tabla 3). Entre ellos, existe una correlaci\u00f3n positiva altamente significativa entre la tasa anticancer\u00edgena de la narcissina y los flavonoides del higo. Se ha informado de que el narcis\u00f3sido tiene actividad antiviral y tambi\u00e9n es de gran importancia en la prevenci\u00f3n y el tratamiento de enfermedades de conformaci\u00f3n proteica como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo II, la enfermedad de Parkinson, etc. Recientemente, se propuso que el narcissoside podr\u00eda utilizarse para prevenir y tratar la COVID-19. Sin embargo, queda por estudiar si tiene efectos anticancer\u00edgenos. Los resultados de la Tabla 3 tambi\u00e9n indican una correlaci\u00f3n significativa entre la isoquercetina y el \u00edndice anticancer\u00edgeno de los flavonoides de la higuera. Se ha informado de que la isoquercetina puede inhibir significativamente la expresi\u00f3n de miR-23a en el tejido del glioma, suprimiendo as\u00ed la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas. Por lo tanto, la relaci\u00f3n entre la isoquercetina de las hojas de higuera y la actividad antitumoral merece una mayor investigaci\u00f3n. En tercer lugar, la melanina puede inhibir el crecimiento de las c\u00e9lulas tumorales y se produce en la fase S del ciclo celular. Pero tambi\u00e9n hay quien cree que el bloqueo se produce en la fase G2\/M. En este estudio tambi\u00e9n se detect\u00f3 la presencia de melanina, y el coeficiente de correlaci\u00f3n entre su contenido y la tasa anticancer\u00edgena fue r= 9923, P=0,08. Aunque no alcanz\u00f3 el nivel de 0,05, est\u00e1 muy cerca. Adem\u00e1s, observamos que los flavonoides de las hojas de higuera inhib\u00edan el efecto del ciclo celular de las c\u00e9lulas SGC-7901 en la fase S. Esto es similar a los resultados anteriores. Dado que los higos pertenecen al g\u00e9nero Ficus de la familia Moraceae, merece la pena seguir estudiando si esta sustancia flavonoide est\u00e1 relacionada con la actividad anticancer\u00edgena de los higos. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n observamos 2 Los contenidos de \u00e1cido 6-dihidroxibenzoico, vanilofenona, cloruro de cianidina-3-O-rutin\u00f3sido, antocianinas, epicatequina, sinapina, etc. se correlacionaron significativamente con la tasa anticancer\u00edgena de los flavonoides del higo (v\u00e9ase la Tabla 3). Se ha informado de que las catequinas tienen efectos inhibidores sobre el c\u00e1ncer de h\u00edgado humano. Sin embargo, en este experimento, observamos que el efecto inhibidor de los flavonoides de la hoja de higuera sobre el c\u00e1ncer de h\u00edgado HepG-2 era relativamente bajo (v\u00e9ase la Figura 1), lo que sugiere que su efecto inhibidor sobre el SGC-7901 puede no estar relacionado con la epicatequina. La relaci\u00f3n entre otros metabolitos y los efectos anticancer\u00edgenos apenas se conoce en la actualidad.
\nEn resumen, en este art\u00edculo se analiz\u00f3 en primer lugar la eficacia inhibidora de los flavonoides sobre la proliferaci\u00f3n de diferentes l\u00edneas celulares cancerosas en las hojas de tres variedades, entre ellas 'Branrick', 'Masyutaofen' y 'Bojihong', de julio a noviembre. Se descubri\u00f3 que la variedad de higuera 'Branrick' ten\u00eda el mayor \u00edndice inhibitorio de flavonoides sobre el c\u00e1ncer g\u00e1strico SGC-7901 en agosto. A medida que aumenta la concentraci\u00f3n de flavonoides, disminuyen la densidad y la adhesi\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas, disminuye el n\u00famero de c\u00e9lulas vivas y aumenta la proporci\u00f3n de c\u00e9lulas muertas y c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas tard\u00edas. Las investigaciones sobre el mecanismo de inhibici\u00f3n del c\u00e1ncer han demostrado que los flavonoides de las hojas de higuera bloquean el ciclo celular en la fase S y una peque\u00f1a cantidad en la fase G2. El potencial de membrana mitocondrial de las c\u00e9lulas disminuye significativamente, y los niveles de expresi\u00f3n de los genes pro apopt\u00f3ticos Bax y p53, as\u00ed como del gen regulador del ciclo celular E1F2, aumentan significativamente. Los niveles de expresi\u00f3n del gen antiapopt\u00f3tico Bcl-2, as\u00ed como de los genes relacionados con el ciclo celular Cy-clinD1 y CDKs, disminuyen significativamente. Estos son mecanismos importantes por los que los flavonoides de la hoja de higuera promueven la apoptosis de las c\u00e9lulas cancerosas. Adem\u00e1s, con la ayuda de la tecnolog\u00eda LC-MS\/MS y los an\u00e1lisis relacionados, investigamos varios metabolitos diferenciales altamente correlacionados con los \u00edndices de inhibici\u00f3n del c\u00e1ncer, como la narcissina, el isorhamn\u00f3sido y el pigmento de morera. Esto abre nuevos horizontes para el desarrollo de f\u00e1rmacos anticancer\u00edgenos para las hojas de higuera en el futuro.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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