Mecanismo molecular de la toxicidad de la triptolida en c\u00e9lulas de ovario de h\u00e1mster basado en la investigaci\u00f3n transcript\u00f3mica
\nLa triptolida pertenece a la clase de las lactonas epoxi diterpenoides y es el principal ingrediente activo de la medicina tradicional china Tripterygium wilfordii. La investigaci\u00f3n farmacol\u00f3gica moderna ha demostrado que la triptolida puede inducir la apoptosis celular, regular la autofagia, inhibir el ciclo celular, inhibir la angiog\u00e9nesis y suprimir la expresi\u00f3n de citoquinas proinflamatorias, por lo que tiene diversos efectos farmacol\u00f3gicos como antitumoral, antiinflamatorio, regulaci\u00f3n inmunitaria y neuroprotecci\u00f3n. Los preparados relacionados con la triptolida tambi\u00e9n han sido ampliamente reconocidos en aplicaciones cl\u00ednicas. Sin embargo, en contraste con sus excelentes efectos farmacol\u00f3gicos, la triptolida tambi\u00e9n ha mostrado importantes efectos secundarios t\u00f3xicos en aplicaciones cl\u00ednicas. M\u00faltiples estudios in vitro e in vivo han demostrado que la triptolida puede causar da\u00f1os en m\u00faltiples \u00f3rganos como el h\u00edgado, los ri\u00f1ones y los ovarios, lo que limita enormemente su aplicaci\u00f3n y desarrollo cl\u00ednicos. Por lo tanto, comprender en profundidad el mecanismo molecular de los efectos secundarios t\u00f3xicos de la triptolida es de gran importancia para optimizar la medicaci\u00f3n cl\u00ednica, dise\u00f1ar nuevos derivados, reducir la toxicidad y mejorar la seguridad.<\/p>\n
La toxicidad reproductiva de Tripterygium wilfordii Hook. f. ha sido siempre motivo de preocupaci\u00f3n para los investigadores, pero la mayor\u00eda de los estudios se han centrado en los cambios patol\u00f3gicos y las anomal\u00edas fisiol\u00f3gicas y bioqu\u00edmicas relacionadas en los ovarios y otros \u00f3rganos causados por Tripterygium wilfordii Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. Debido a la capacidad de la triptolida de regular m\u00faltiples v\u00edas para lograr sus efectos farmacol\u00f3gicos, el estudio de su mecanismo de toxicidad tambi\u00e9n debe considerarse en su conjunto. En este estudio se utilizaron c\u00e9lulas de ovario de h\u00e1mster chino como modelo y se emple\u00f3 la tecnolog\u00eda de secuenciaci\u00f3n del transcriptoma para investigar los cambios globales en la expresi\u00f3n g\u00e9nica de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas antes y despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de triptolida, con el fin de proporcionar referencias sobre el mecanismo molecular de la lesi\u00f3n ov\u00e1rica inducida por triptolida.<\/p>\n
La triptolida tiene diversos efectos farmacol\u00f3gicos como antiinflamatorio, antitumoral e inmunosupresor, y se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, logrando buenos resultados de aplicaci\u00f3n. Sin embargo, tambi\u00e9n puede da\u00f1ar la funci\u00f3n ov\u00e1rica, inducir la apoptosis de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas y causar diversos problemas en el sistema reproductor, como trastornos menstruales, amenorrea y fallo ov\u00e1rico prematuro, pero el mecanismo molecular de su toxicidad ov\u00e1rica a\u00fan no est\u00e1 claro. En este estudio se utiliz\u00f3 una l\u00ednea celular de ovario de h\u00e1mster como modelo para detectar y analizar el efecto de la triptolida en la expresi\u00f3n g\u00e9nica de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas. Bas\u00e1ndose en el an\u00e1lisis exhaustivo de las funciones biol\u00f3gicas GO y el metabolismo y las v\u00edas KEGG, se descubri\u00f3 que el Triptolide promueve la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n IL-17 (cge04657) y la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n TNF (cge04668), mientras que exhibe efectos inhibidores sobre la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K Akt (cge04151).<\/p>\n
Actualmente existen seis miembros de la familia de la interleucina-17 (IL-17), numerados de IL-17A a IL-17F, que interact\u00faan con receptores para activar v\u00edas descendentes que incluyen NF - \u03ba B, MAPKs y C\/EBPs, induciendo la expresi\u00f3n de p\u00e9ptidos antimicrobianos, citocinas y quimiocinas, desempe\u00f1ando as\u00ed un papel importante en la protecci\u00f3n de los hu\u00e9spedes frente a la invasi\u00f3n de pat\u00f3genos extracelulares. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado que una v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n anormal de la IL-17 es un desencadenante clave de muchas enfermedades inflamatorias. El nivel de expresi\u00f3n de IL-17 est\u00e1 estrechamente relacionado con la psoriasis, la esclerosis m\u00faltiple, la espondilitis anquilosante y la invasi\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas. En la investigaci\u00f3n de enfermedades relacionadas con el ovario, la relaci\u00f3n entre la IL-17 y el c\u00e1ncer de ovario es la m\u00e1s com\u00fan. Los estudios han demostrado que la IL-17 puede promover el deterioro del c\u00e1ncer de ovario y servir como biomarcador potencial de mal pron\u00f3stico. Tambi\u00e9n se ha demostrado que la endometriosis, el s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico y el fallo ov\u00e1rico prematuro est\u00e1n relacionados con la expresi\u00f3n anormal de la IL-17. Al mismo tiempo, tambi\u00e9n se han utilizado comprimidos de polisac\u00e1ridos de Tripterygium wilfordii Hook. f. para establecer un modelo de rata de la enfermedad de insuficiencia ov\u00e1rica prematura. Mediante la secuenciaci\u00f3n del transcriptoma y el an\u00e1lisis de enriquecimiento, se descubri\u00f3 que Tripterygium wilfordii Hook. f. puede aumentar los niveles de expresi\u00f3n de genes como il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 y ptgs2, promoviendo as\u00ed la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de IL-17 y la expresi\u00f3n g\u00e9nica descendente en las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas (v\u00e9anse la Tabla 3 y la Figura 6). Este puede ser el factor principal de la toxicidad de Tripterygium wilfordii Hook. f. para las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas e incluso inducir un fallo ov\u00e1rico prematuro.<\/p>\n
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina multifuncional que incluye el TNF - \u03b1 y el TNF - \u03b2, ambos con el mismo receptor y capaces de inducir una serie de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular. Desempe\u00f1a un papel importante en la respuesta antitumoral, el control de la inflamaci\u00f3n y el equilibrio de la homeostasis del sistema inmunitario. Las investigaciones han descubierto que los receptores del TNF est\u00e1n presentes en casi todos los tipos de c\u00e9lulas. Despu\u00e9s de que el TNF se une a su receptor, recluta prote\u00ednas de conexi\u00f3n como TRADD y TRAF2 para inducir a\u00fan m\u00e1s la activaci\u00f3n de genes aguas abajo y generar respuestas. Los efectos secundarios de TRADD incluyen principalmente apoptosis y efectos antiinflamatorios, mientras que los efectos secundarios de TRAF2 incluyen principalmente antiapoptosis y se\u00f1ales inflamatorias. Como importante citoquina proinflamatoria, la expresi\u00f3n anormal del factor de necrosis tumoral puede provocar diversas enfermedades como el lupus eritematoso sist\u00e9mico, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc. Los resultados de la investigaci\u00f3n existente confirman que los niveles s\u00e9ricos de TNF - \u03b1 son significativamente elevados en pacientes con endometriosis ov\u00e1rica, s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico, y la insuficiencia ov\u00e1rica prematura, lo que indica su importante papel en el proceso de lesi\u00f3n ov\u00e1rica. A trav\u00e9s de la secuenciaci\u00f3n del transcriptoma y el an\u00e1lisis de enriquecimiento, se encontr\u00f3 que Triptolide puede aumentar los niveles de expresi\u00f3n de genes como traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2, y vcam1, promover la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del TNF y la expresi\u00f3n de genes aguas abajo (ver Tabla 3 y Figura 7), que puede ser un importante desencadenante de la patolog\u00eda celular ov\u00e1rica inducida por Triptolide.<\/p>\n
La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n fosfatidilinositol 3-cinasa Akt (v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K Akt) puede ser activada por diversos est\u00edmulos celulares o da\u00f1os t\u00f3xicos, y desempe\u00f1a un papel en la transcripci\u00f3n, traducci\u00f3n, proliferaci\u00f3n celular, crecimiento y otros procesos. Esta v\u00eda desempe\u00f1a un papel importante en el proceso de activaci\u00f3n, crecimiento y ovulaci\u00f3n de los fol\u00edculos de mam\u00edferos. Los resultados del an\u00e1lisis del transcriptoma mostraron que la triptolida puede inhibir la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K Akt y afectar a la morfog\u00e9nesis de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas (GO: 0009653), lo que concuerda con los resultados de las investigaciones publicadas y confirma indirectamente la exactitud de nuestro estudio.<\/p>\n
Adem\u00e1s, los resultados del an\u00e1lisis de enriquecimiento mostraron que la triptolida puede promover la bios\u00edntesis del colesterol en las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 Las investigaciones han demostrado que la deficiencia de estradiol puede afectar al metabolismo de los l\u00edpidos y provocar un aumento de los niveles de colesterol. Por lo tanto, los niveles de colesterol en el cuerpo se correlacionan negativamente con los niveles de estradiol, y la deficiencia de estradiol es un importante indicador patol\u00f3gico de insuficiencia ov\u00e1rica prematura. Mientras tanto, los estudios han demostrado que la triptolida puede inducir dislipidemia en ratas, lo que conduce a la toxicidad del h\u00edgado graso. Los resultados de este estudio sugieren que el impacto de la triptolida en el metabolismo lip\u00eddico de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas puede promover su toxicidad ov\u00e1rica.<\/p>\n
Adem\u00e1s de las v\u00edas mencionadas, otros efectos significativamente enriquecidos est\u00e1n relacionados principalmente con el mecanismo farmacol\u00f3gico de Triptolide, como la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n p53, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de interacci\u00f3n de receptores ECM, as\u00ed como v\u00edas relacionadas con enfermedades como la artritis reumatoide y el c\u00e1ncer, que concuerdan con los resultados de investigaciones existentes.<\/p>\n
En resumen, la triptolida puede alterar la se\u00f1alizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas y los procesos metab\u00f3licos al afectar a varias v\u00edas como la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de IL-17, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de TNF, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de PI3K Akt, el metabolismo del colesterol, etc., lo que provoca da\u00f1os en las c\u00e9lulas ov\u00e1ricas y toxicidad ov\u00e1rica. Los resultados de la investigaci\u00f3n proporcionan referencias \u00fatiles para seguir aclarando el mecanismo t\u00f3xico de la triptolida.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular mechanism of toxicity of Triptolide on hamster ovary cells based on transcriptomics research Triptolide belongs to the class of epoxy diterpenoid lactones and is the main active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Modern pharmacological research has shown that Triptolide can induce cell apoptosis, regulate autophagy, inhibit cell cycle, inhibit angiogenesis, and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n