Cribado virtual de acoplamiento molecular de inhibidores espec\u00edficos de JAK3 basados en la base de datos TCMSP
\nLas Janus quinasas (JAK) pertenecen a la familia de las tirosina quinasas intracelulares, formada por cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Desempe\u00f1an un papel central en el proceso de se\u00f1alizaci\u00f3n de muchos receptores de citocinas. Mediante la activaci\u00f3n de genes diana aguas abajo a trav\u00e9s de transductores de se\u00f1ales y activadores de la transcripci\u00f3n (STAT), ejercen sus efectos reguladores sobre las funciones biol\u00f3gicas celulares. La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK-STAT interviene en importantes procesos biol\u00f3gicos como la proliferaci\u00f3n celular, la diferenciaci\u00f3n, la apoptosis y la regulaci\u00f3n inmunitaria. La activaci\u00f3n anormal de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK-STAT puede acelerar el proceso de proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas, como la leucemia promieloc\u00edtica aguda, cuya l\u00ednea celular HT93A induce la diferenciaci\u00f3n y activa JAK-STAT, lo que conduce a una proliferaci\u00f3n acelerada. El canal JAK-STAT tambi\u00e9n es activado por la NADPH oxidasa, que reduce el nivel de expresi\u00f3n del receptor X hep\u00e1tico, afecta en gran medida a la expresi\u00f3n del casete de uni\u00f3n a adenos\u00edn trifosfato ATP (AB-CA1), inhibe la excreci\u00f3n de colesterol de las c\u00e9lulas espumosas THP-1 y conduce a la patog\u00e9nesis de la aterosclerosis. En la actualidad, la investigaci\u00f3n en el campo de la medicina se centra principalmente en el c\u00e1ncer, la inflamaci\u00f3n y las enfermedades cardiovasculares, entre las cuales las enfermedades inflamatorias incluyen principalmente la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn.
\nComo prote\u00edna importante en el cuerpo humano, la prote\u00edna JAK tiene muchos inhibidores de mol\u00e9culas peque\u00f1as dise\u00f1ados para dirigirse a ella. Sin embargo, la mayor\u00eda de ellos se encuentran en distintas fases de investigaci\u00f3n cl\u00ednica debido a su baja biodisponibilidad oral y a su escasa selectividad. Hasta ahora, s\u00f3lo dos inhibidores de la JAK han sido aprobados por las autoridades reguladoras para su comercializaci\u00f3n. El tofacitinib es un nuevo inhibidor JAK1\/3 desarrollado por Pfizer Inc. en Estados Unidos. Fue aprobado para su comercializaci\u00f3n por la FDA estadounidense el 6 de noviembre de 2021, y posteriormente por la PMDA japonesa el 25 de marzo de 2013. El tofacitinib, como inhibidor JAK de primera generaci\u00f3n, bloquea la transducci\u00f3n de se\u00f1ales de citocinas inhibiendo las se\u00f1ales descendentes de los receptores citoplasm\u00e1ticos, interfiriendo as\u00ed en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK-STAT y afectando a la transcripci\u00f3n del ADN. Ha desempe\u00f1ado un papel importante en la lucha contra la proliferaci\u00f3n y los efectos antiinflamatorios. Aunque el f\u00e1rmaco se ha utilizado ampliamente en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y tiene buenos efectos terap\u00e9uticos, tambi\u00e9n ha producido reacciones adversas, como molestias gastrointestinales, n\u00e1useas, v\u00f3mitos, anemia, fiebre, infecciones de las v\u00edas respiratorias superiores, elevaci\u00f3n de las enzimas hep\u00e1ticas y los l\u00edpidos sangu\u00edneos y, en casos graves, dificultad respiratoria. No s\u00f3lo eso, la combinaci\u00f3n de tofacitinib con inmunosupresores potentes como el tacrolimus y la ciclosporina tambi\u00e9n aumenta el riesgo de inmunosupresi\u00f3n, lo que conduce a la exacerbaci\u00f3n de los efectos secundarios del f\u00e1rmaco.<\/p>\n
JAK3 es el \u00fanico miembro de la familia JAK asociado a la cadena c del receptor gamma de citocinas. Debido al papel extremadamente importante de JAK3 en la se\u00f1alizaci\u00f3n de citocinas y a su expresi\u00f3n s\u00f3lo en tejidos espec\u00edficos, la inhibici\u00f3n de la actividad de JAK3 conduce a la supresi\u00f3n inmunitaria sin causar m\u00e1s cambios fisiol\u00f3gicos anormales, lo que convierte a JAK3 en una diana importante para el estudio de inmunosupresores. Por lo tanto, sigue siendo urgente desarrollar f\u00e1rmacos inhibidores de JAK3 con efectos terap\u00e9uticos definidos y efectos secundarios t\u00f3xicos leves. Mediante el cribado virtual de acoplamiento molecular, se espera obtener inhibidores espec\u00edficos de JAK3 a partir de peque\u00f1as mol\u00e9culas de componentes de la medicina tradicional china con sitios de uni\u00f3n similares al tofacitinib.<\/p>\n
Los resultados de acoplamiento anteriores muestran que la capacidad de uni\u00f3n de la mol\u00e9cula peque\u00f1a \u00e1cido glut\u00e1rico, \u00e1cido f\u00f3lico, secologanina, croton\u00f3sido, 2-O - (\u03b2 - D-glucopiranosil) - \u00e1cido asc\u00f3rbico (2-O - (\u03b2 - D-glucopiranosil) - \u00e1cido asc\u00f3rbico), triptamina, y vulganthin-I, que son ingredientes herbales chinos, a la JAK3 quinasa es m\u00e1s fuerte que la del Tofacitinib, y pueden ser utilizados como candidatos a inhibidores de la JAK3 quinasa. Un an\u00e1lisis resumido de los sitios de uni\u00f3n revel\u00f3 que los residuos de amino\u00e1cidos Arg935, Asp967, Lys830, Ala966, y Asn954 en la cavidad activa de la JAK3 quinasa son propensos a formar enlaces de hidr\u00f3geno con los \u00e1tomos H y O de los inhibidores de mol\u00e9culas peque\u00f1as, lo cual es crucial para el desarrollo y dise\u00f1o de inhibidores de JAK3.
\nEntre las siete mol\u00e9culas peque\u00f1as, la secologanina tiene poca afinidad de uni\u00f3n con otras prote\u00ednas de la familia JAK y muestra una alta selectividad para unirse a las prote\u00ednas JAK3. Tiene el valor de una mayor investigaci\u00f3n y dise\u00f1o como inhibidor espec\u00edfico de la JAK3 quinasa. El gluc\u00f3sido de Malvaceae se encuentra en plantas como la madreselva y Malvaceae. La madreselva (Lonicera japonica Flos) es una medicina tradicional china que tiene efectos inmunizantes, antitumorales, hipoglucemiantes, antiinflamatorios y antipir\u00e9ticos. Tiene una larga historia de uso medicinal y una amplia gama de aplicaciones cl\u00ednicas; se ha descubierto que Strychnosnux vomica L. afecta a la v\u00eda JAK-STAT asociada a la aparici\u00f3n de la artritis reumatoide. Seg\u00fan los resultados de este estudio, la catarrhizina puede tener un mecanismo farmacol\u00f3gico similar al del tofacitinib, que inhibe la fosforilaci\u00f3n de JAK al unirse a la prote\u00edna JAK3, inhibiendo as\u00ed la fosforilaci\u00f3n de STAT, bloqueando la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK-STAT, inhibiendo la s\u00edntesis y secreci\u00f3n de diversas citoquinas inflamatorias y logrando efectos antiinflamatorios y de regulaci\u00f3n inmunitaria. El tofacitinib puede ejercer efectos inhibidores tanto sobre las quinasas JAK1 como JAK3, mientras que la uni\u00f3n del kaempferol a JAK3-STAT es altamente selectiva, lo que lo hace m\u00e1s espec\u00edfico como inhibidor de la quinasa JAK3. Adem\u00e1s, la paeoniflorina es tambi\u00e9n un componente de uso com\u00fan en la medicina tradicional china, como la madreselva, que tiene las caracter\u00edsticas de ser verde, de f\u00e1cil accesibilidad y de efectos secundarios t\u00f3xicos m\u00ednimos. Merece la pena seguir investig\u00e1ndola como inhibidor espec\u00edfico de JAK3.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular docking virtual screening of JAK3 specific inhibitors based on TCMSP database Janus kinases (JAKs) belong to the intracellular tyrosine kinase family, consisting of four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. They play a central role in the signaling process of many cytokine receptors. By activating downstream target genes through signal transducers and activators of […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n