La regulaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n ERK\/P27Kip1 mediante isorquincofilina mejora la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones
\nLa fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial cr\u00f3nica caracterizada por la proliferaci\u00f3n anormal de fibroblastos pulmonares, la acumulaci\u00f3n excesiva de matriz extracelular (MEC), el da\u00f1o inflamatorio y la destrucci\u00f3n de la estructura tisular, que en \u00faltima instancia conducen a la formaci\u00f3n de cicatrices pulmonares, disfunci\u00f3n pulmonar e insuficiencia respiratoria. En la patog\u00e9nesis de la fibrosis pulmonar (FP) intervienen diversos factores, como el estr\u00e9s oxidativo, la respuesta inflamatoria, la proliferaci\u00f3n y activaci\u00f3n de fibroblastos y el dep\u00f3sito an\u00f3malo de MEC. Y lo que es m\u00e1s importante, el proceso de proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares en miofibroblastos (MFb) puede ser la clave de la formaci\u00f3n de la fibrosis pulmonar. Numerosos estudios han demostrado que, bajo la estimulaci\u00f3n de citoquinas como el factor de crecimiento transformante - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), los fibroblastos pulmonares pueden proliferar y diferenciarse en MFb positivos para la actina muscular lisa alfa (\u03b1 - SMA). La MFb, a trav\u00e9s de su s\u00edntesis de una gran cantidad de ECM y factores pro fibr\u00f3ticos, se considera un mecanismo patog\u00e9nico clave para la progresi\u00f3n de la fibrosis pulmonar. Por lo tanto, explorar los mecanismos de proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares e identificar sus dianas inhibitorias puede ser una estrategia potencial para aliviar la fibrosis pulmonar.<\/p>\n
La isorhinofilina (IRN) es un alcaloide ind\u00f3lico tetrac\u00edclico aislado de la medicina tradicional china Hook Vine. Estudios anteriores han descubierto que la IRN tiene diversos efectos, como antioxidante, antiinflamatorio, anti proliferativo y neuroprotector. Guo et al. descubrieron que el IRN alivia la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar inducida por monocrotalina inhibiendo la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas musculares lisas de la arteria pulmonar y reduciendo la remodelaci\u00f3n vascular pulmonar. Otras investigaciones han descubierto que el IRN tiene cierto efecto paliativo sobre el asma bronquial al inhibir la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas musculares lisas bronquiales. Las \u00faltimas investigaciones han descubierto que la isorquincofilina tiene cierto efecto protector sobre la lesi\u00f3n pulmonar inducida por s\u00edlice en ratones. Nuestra investigaci\u00f3n anterior encontr\u00f3 que los alcaloides de mimosa pueden inhibir significativamente la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de fibroblastos pulmonares inducida por TGF - \u03b2 1 mediante la inhibici\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de prote\u00ednas quinasas reguladas extracelularmente 1\/2 (ERK1\/2) y upregulating la expresi\u00f3n de p27Kip1. IRN inhibe significativamente la proliferaci\u00f3n de miocitos ventriculares de rata neonatal inducida por la angiotensina II (AngII) mediante la supresi\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2. Sobre la base de los antecedentes de investigaci\u00f3n anteriores, este estudio tiene como objetivo explorar el efecto anti-FP y el mecanismo de IRN dirigi\u00e9ndose a las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n ERK1\/2 y p27Kip1, proporcionando nuevas ideas para la investigaci\u00f3n y el desarrollo de la medicina tradicional china con efectos anti-FP.<\/p>\n
La fibrosis pulmonar es una enfermedad intersticial progresiva caracterizada por la proliferaci\u00f3n excesiva de fibroblastos y el dep\u00f3sito de matriz extracelular, lo que en \u00faltima instancia conduce a la destrucci\u00f3n de la estructura pulmonar y la formaci\u00f3n de lesiones fibr\u00f3ticas, con un mal pron\u00f3stico. En la actualidad, los principales f\u00e1rmacos utilizados para tratar la fibrosis pulmonar son los glucocorticoides y los inmunosupresores, pero tienen graves efectos secundarios. En los \u00faltimos a\u00f1os, con la continua profundizaci\u00f3n de la investigaci\u00f3n sobre la fibrosis pulmonar, han aumentado gradualmente la exploraci\u00f3n y la aplicaci\u00f3n del uso de la medicina tradicional china para tratar la fibrosis pulmonar. La medicina tradicional china y sus principios activos han demostrado una buena actividad contra la fibrosis pulmonar al reducir la expresi\u00f3n de factores inflamatorios, inhibir la proliferaci\u00f3n de fibroblastos pulmonares, inducir la apoptosis de los fibroblastos pulmonares y bloquear el proceso de fibrosis. Pueden mejorar eficazmente los s\u00edntomas de la fibrosis y retrasar la progresi\u00f3n de la enfermedad. Estudios anteriores han descubierto que los mon\u00f3meros de alcaloides de la medicina tradicional china, como la metilprednisolona y la oximatrina, tienen ciertos efectos en el alivio de la fibrosis pulmonar. Nuestro grupo de investigaci\u00f3n tambi\u00e9n descubri\u00f3 en la fase inicial que los alcaloides de la mimosa y la rutaecarpina tienen cierto efecto aliviador de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Otros estudios han demostrado que los medicamentos chinos tradicionales como Danshensu y Danshensu B mejoran la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina al inhibir la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares. Estudios anteriores han descubierto que el IRN alivia la HAP inducida por MCT al inhibir la proliferaci\u00f3n de las PASMC y reducir la remodelaci\u00f3n vascular pulmonar, y tiene cierto efecto aliviador sobre el asma bronquial al inhibir la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas musculares lisas bronquiales. Sin embargo, en este estudio se observ\u00f3 que tras 21 d\u00edas de tratamiento con IRN, la deposici\u00f3n de col\u00e1geno y la expresi\u00f3n de col\u00e1geno I en el tejido pulmonar de ratones PF se redujeron significativamente, la expresi\u00f3n de \u03b1 SMA se redujo significativamente y el grado de lesi\u00f3n pulmonar se redujo significativamente. Otros experimentos in vitro revelaron que IRN puede inhibir significativamente la proliferaci\u00f3n inducida por TGF - \u03b2 1 de fibroblastos de pulm\u00f3n, reducir significativamente la migraci\u00f3n celular inducida por TGF - \u03b2 1, y en diversos grados inhibir la expresi\u00f3n de TGF - \u03b2 1 inducida por alfa SMA y col\u00e1geno I en fibroblastos de pulm\u00f3n. Estos resultados sugieren que la isorhinofilina puede mejorar la fibrosis pulmonar inducida por BLM mediante la inhibici\u00f3n de la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares.<\/p>\n
Las investigaciones han demostrado que la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares hacia MFb desempe\u00f1an un papel importante en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Entre ellos, el TGF - \u03b2 1 desempe\u00f1a un papel clave en la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos hacia MFb. La investigaci\u00f3n ha encontrado que el TGF - \u03b2 1 puede promover la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares mediante la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Smad, y tambi\u00e9n puede inducir la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares mediante la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK. La prote\u00edna inhibidora de la cinasa dependiente de ciclina p27Kip1 es un miembro de la familia Cip\/Kip de inhibidores de CDK y un regulador negativo de la prote\u00edna cinasa CDK2\/ciclina E. Puede bloquear el ciclo celular en la fase G0\/G1. El nivel de p27Kip1 es relativamente alto en la fase G0\/G1 del ciclo celular. Bajo estimulaci\u00f3n mit\u00f3tica, p27Kip1 se degrada r\u00e1pidamente, permitiendo que CDK2\/ciclina E promueva la proliferaci\u00f3n celular. Nuestro grupo de investigaci\u00f3n encontr\u00f3 que el TGF - \u03b2 1 induce la proliferaci\u00f3n y la diferenciaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares mediante la regulaci\u00f3n al alza del nivel de fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2 y la inhibici\u00f3n de la expresi\u00f3n de p27Kip1, mientras que el inhibidor de ERK1 \/ 2 PD98059 inhibe la proliferaci\u00f3n y la activaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares inducida por TGF - \u03b2 1 mediante la inhibici\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2 y la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n de p27Kip1. Mientras tanto, tambi\u00e9n encontramos que los alcaloides de mimosa inhibieron la proliferaci\u00f3n inducida por TGF - \u03b2 1 y la activaci\u00f3n de los fibroblastos pulmonares mediante la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n de p27Kip1. Estudios anteriores han encontrado que IRN alivia la HAP inducida por MCT mediante la inhibici\u00f3n de la fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2 y la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n de p27Kip1, suprimiendo as\u00ed PASMC inducida por el factor activador de plaquetas. Otras investigaciones tambi\u00e9n han descubierto que el IRN inhibe el desarrollo de la hipertrofia mioc\u00e1rdica mediante la supresi\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK. Este estudio encontr\u00f3 que la administraci\u00f3n de IRN durante 3 semanas redujo significativamente la expresi\u00f3n de TGF - \u03b2 1 en el tejido pulmonar de ratones con fibrosis pulmonar, inhibi\u00f3 la fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2, regul\u00f3 al alza la expresi\u00f3n de p27Kip1, y regul\u00f3 a la baja la expresi\u00f3n de CDK2\/ciclina E1. Otros experimentos in vitro revelaron que IRN puede inhibir significativamente TGF - \u03b2 1 inducida por la fosforilaci\u00f3n de ERK1 \/ 2, significativamente regular al alza la expresi\u00f3n de p27Kip1, y significativamente regular a la baja la expresi\u00f3n de CDK2\/ciclina E1. Estos resultados sugieren que IRN puede inhibir la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de fibroblastos pulmonares mediante la regulaci\u00f3n de ERK\/p27Kip1.<\/p>\n
En resumen, nuestro estudio sugiere que el IRN puede inhibir la transformaci\u00f3n de fibroblastos en miofibroblastos mediante la supresi\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n ERK y la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n de p27Kip1, aliviando as\u00ed la FP inducida por BLM. Este estudio proporciona nuevas bases te\u00f3ricas para la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica de IRN y nuevas ideas para el tratamiento de la PF.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Regulation of ERK\/P27Kip1 signaling pathway by isorhynchophylline improves bleomycin induced pulmonary fibrosis in mice Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic interstitial lung disease characterized by abnormal proliferation of lung fibroblasts, excessive accumulation of extracellular matrix (ECM), inflammatory damage, and tissue structure destruction, ultimately leading to the formation of lung scars, lung dysfunction, and respiratory failure. […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n