Efectos del polisac\u00e1rido Taraxacum en la migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama triple negativo basado en la v\u00eda PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2
\nEl c\u00e1ncer de mama triple negativo (CMTN) es un c\u00e1ncer de mama con receptores de estr\u00f3geno (RE), progesterona (RP) y factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano-2 (HER2), todos ellos subtipos negativos, que representan s\u00f3lo el 15%~20% de todos los tipos de c\u00e1ncer de mama. Sin embargo, debido a su alta malignidad, fuerte invasi\u00f3n y falta de f\u00e1rmacos espec\u00edficos dirigidos, es m\u00e1s propenso a la recurrencia y met\u00e1stasis que otros tipos de c\u00e1ncer de mama, y su pron\u00f3stico es peor. En la actualidad, la cirug\u00eda, la radioterapia y la quimioterapia siguen siendo los principales m\u00e9todos de tratamiento del TNBC, pero sigue existiendo riesgo de recurrencia y met\u00e1stasis tras la cirug\u00eda. Los f\u00e1rmacos quimioterap\u00e9uticos tienen efectos secundarios t\u00f3xicos graves y son propensos a la farmacorresistencia. Por lo tanto, la b\u00fasqueda de nuevos y eficaces f\u00e1rmacos dirigidos, el cribado de dianas moleculares de acci\u00f3n farmacol\u00f3gica y la elucidaci\u00f3n de los mecanismos moleculares antitumorales de los f\u00e1rmacos dirigidos son, sin duda, estrategias eficaces para el tratamiento cl\u00ednico del TNBC.<\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os, la medicina tradicional china se ha convertido en una importante fuente de f\u00e1rmacos antitumorales dirigidos. En comparaci\u00f3n con los f\u00e1rmacos anticancer\u00edgenos generales, las hierbas medicinales tradicionales chinas y sus principios activos presentan caracter\u00edsticas de actividad farmacol\u00f3gica anticancer\u00edgena sin\u00e9rgica multiobjetivo y multiv\u00eda, as\u00ed como ventajas de f\u00e1cil absorci\u00f3n y utilizaci\u00f3n por el organismo, baja toxicidad y efectos secundarios. Se han convertido gradualmente en un punto caliente en la investigaci\u00f3n y el desarrollo de f\u00e1rmacos contra el c\u00e1ncer. El diente de le\u00f3n, una medicina tradicional china, es una planta seca entera de Taraxacum monogolicum Hand. Mazz, una planta de la familia de las aster\u00e1ceas, y T. boroisinense Kitam (u otras plantas de la misma especie). Tiene los efectos de despejar el calor y desintoxicar, reducir la hinchaz\u00f3n y dispersar los n\u00f3dulos, y favorecer la diuresis y el drenaje. Puede utilizarse para tratar enfermedades como el absceso mamario, la escr\u00f3fula y el edema. La investigaci\u00f3n cl\u00ednica de la medicina tradicional china ha descubierto que el diente de le\u00f3n tiene un efecto significativo en el tratamiento del c\u00e1ncer de mama, el c\u00e1ncer g\u00e1strico y otros tumores malignos. Estudios cl\u00ednicos y farmacol\u00f3gicos modernos han demostrado que el diente de le\u00f3n y sus ingredientes activos no s\u00f3lo tienen actividades farmacol\u00f3gicas como efectos antiinflamatorios y antioxidantes, sino que tambi\u00e9n tienen efectos antitumorales m\u00e1s significativos. El polisac\u00e1rido de diente de le\u00f3n (DP) es un polisac\u00e1rido extra\u00eddo de las ra\u00edces del diente de le\u00f3n, compuesto por glucosa, galactosa, arabinosa, manosa, ramnosa y \u00e1cido glucur\u00f3nico. Tiene actividades farmacol\u00f3gicas como antitumoral, antibacteriana, antiinflamatoria, antioxidante, hipoglucemiante y potenciadora del sistema inmunitario. Actualmente, la investigaci\u00f3n ha descubierto que la AD puede ejercer su actividad farmacol\u00f3gica antitumoral a trav\u00e9s de m\u00faltiples dianas y v\u00edas. La AD puede inhibir la angiog\u00e9nesis del c\u00e1ncer de h\u00edgado in vitro e in vivo reduciendo la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1 alfa) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). DP tambi\u00e9n puede inhibir el metabolismo del hierro en el c\u00e1ncer de h\u00edgado mediante la reducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de los transportadores de hierro (Ferroporina) y la quema de hierro, suprimiendo as\u00ed el crecimiento de las c\u00e9lulas HepG2 y Huh7. Al mismo tiempo, DP puede reducir significativamente la deposici\u00f3n de hierro en los tejidos tumorales de ratones portadores de c\u00e1ncer de h\u00edgado. En el c\u00e1ncer de mama, DP puede lograr su efecto inhibidor en el c\u00e1ncer de mama humano MCF-7, SK-BR-3 y c\u00e9lulas T47D mediante la inhibici\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular. Sin embargo, no existen informes sobre los efectos anti TNBC de DP, y su mecanismo molecular antitumoral a\u00fan no est\u00e1 claro.
\nSe ha confirmado que la activaci\u00f3n anormal de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)\/prote\u00edna cinasa B (Akt) est\u00e1 estrechamente relacionada con el crecimiento, la migraci\u00f3n, la invasi\u00f3n y la transici\u00f3n epitelial mesenquimal (EMT) del TNBC. PI3K es una fosfoinositol cinasa intracelular que puede activarse por estimulaci\u00f3n de se\u00f1ales extracelulares. La PI3K activada recluta la prote\u00edna Akt a la membrana celular, que a su vez activa la prote\u00edna Akt. La Akt activada fosforila el sustrato corriente abajo gluc\u00f3geno sintasa quinasa-3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2), inactivando GSK-3 \u03b2. La GSK-3 \u03b2 inactivada participa en m\u00faltiples v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n e induce la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales, la resistencia a f\u00e1rmacos, la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n, lo que la convierte en una diana farmacol\u00f3gica muy prometedora. Hasta ahora, se ha sintetizado un gran n\u00famero de inhibidores de GSK-3 \u03b2, pero debido a la escasa selectividad y a los efectos secundarios de la mayor\u00eda de los inhibidores, s\u00f3lo unos pocos han entrado en ensayos cl\u00ednicos. Por lo tanto, la b\u00fasqueda de inhibidores de PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2 eficientes y de baja toxicidad es de gran importancia para el tratamiento del TNBC. La EMT es un proceso clave en la migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Durante este proceso, la adhesi\u00f3n entre las c\u00e9lulas tumorales se debilita, las caracter\u00edsticas de las c\u00e9lulas epiteliales disminuyen y las caracter\u00edsticas de las c\u00e9lulas estromales aumentan, lo que les permite entrar en el torrente sangu\u00edneo e invadir otros \u00f3rganos. A nivel molecular, la disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n del marcador de tipo epitelial E-cadherina y el aumento de la expresi\u00f3n de los marcadores mesenquimales N-cadherina y vimentina indican la aparici\u00f3n de EMT celular. Por lo tanto, la b\u00fasqueda de f\u00e1rmacos que inhiban la EMT se ha convertido en una condici\u00f3n necesaria para prevenir la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n del TNBC.
\nPor lo tanto, bas\u00e1ndose en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2, este estudio tom\u00f3 la c\u00e9lula de c\u00e1ncer de mama humano triple negativo MDA-MB-231 como objeto de investigaci\u00f3n. Mediante la observaci\u00f3n de los efectos de DP en la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n, invasi\u00f3n y EMT de las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama humano MDA-MB-231, este estudio analiz\u00f3 los objetivos moleculares clave de DP contra TNBC, y luego explor\u00f3 el posible mecanismo de regulaci\u00f3n molecular de DP inhibici\u00f3n de la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de c\u00e9lulas TNBC, con el objetivo de proporcionar la base farmacol\u00f3gica y referencia cient\u00edfica para el tratamiento de DP de c\u00e1ncer de mama, y sentar una base te\u00f3rica cient\u00edfica para el tratamiento cl\u00ednico del c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n
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El TNBC es un c\u00e1ncer de mama muy invasivo, propenso a la recurrencia y la met\u00e1stasis, que presenta una gran heterogeneidad y carece de dianas terap\u00e9uticas eficaces. Por lo tanto, el an\u00e1lisis en profundidad de los posibles mecanismos moleculares que impulsan la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n del TNBC, y el desarrollo de f\u00e1rmacos antitumorales eficaces y de baja toxicidad son estrategias efectivas para el tratamiento cl\u00ednico del TNBC. Se ha descubierto que muchos extractos y principios activos de la medicina tradicional china tienen m\u00faltiples v\u00edas, dianas y actividades antitumorales de alta eficacia y baja toxicidad. La investigaci\u00f3n ha demostrado que DP puede inhibir la angiog\u00e9nesis del c\u00e1ncer de h\u00edgado mediante la reducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de HIF-1 \u03b1 y VEGF; Adem\u00e1s, DP no s\u00f3lo puede inhibir la proliferaci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama humano SK-BR-3 y c\u00e9lulas T47D, sino tambi\u00e9n inhibir la proliferaci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama humano MCF-7 c\u00e9lulas e inducir la apoptosis celular por la regulaci\u00f3n a la baja la expresi\u00f3n de prote\u00ednas relacionadas con la apoptosis P53 y Bcl-2, y hasta la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de Bcl-2 asociada x prote\u00edna (Bax). Este estudio revel\u00f3 por primera vez que DP tiene actividad farmacol\u00f3gica contra TNBC, y encontr\u00f3 que DP puede inhibir la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas MDA-MB-231, mientras que no muestra toxicidad significativa para las c\u00e9lulas epiteliales de mama normales MCF-10A.<\/p>\n
La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt desempe\u00f1a un importante papel regulador en la proliferaci\u00f3n, apoptosis, migraci\u00f3n, invasi\u00f3n y angiog\u00e9nesis de las c\u00e9lulas tumorales malignas. La activaci\u00f3n anormal de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt es uno de los factores carcinog\u00e9nicos m\u00e1s comunes. En el c\u00e1ncer de mama triple negativo, aproximadamente 25%~30% de las pacientes presentan mutaciones en la activaci\u00f3n de PI3K\/Akt, lo que significa que la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt puede ser una diana eficaz para el tratamiento del TNBC. Se ha demostrado que la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt puede promover la proliferaci\u00f3n celular, la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama MCF-7 y BT-20, mientras que la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt puede inducir la autofagia y la apoptosis de las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama. En este estudio, encontramos que DP puede regular a la baja los niveles de expresi\u00f3n de las prote\u00ednas p-PI3K y p-Akt en las c\u00e9lulas MDA-MB-231, lo que sugiere que DP puede inhibir la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt en esta c\u00e9lula. Adem\u00e1s, GSK-3 es el sustrato corriente abajo de PI3K\/Akt. GSK-3 es una prote\u00edna quinasa serina\/treonina, que tiene dos subtipos principales, GSK-3 \u03b1 y GSK-3 \u03b2. GSK-3 \u03b1 est\u00e1 implicada principalmente en el proceso del metabolismo del gluc\u00f3geno, y GSK-3 \u03b2 est\u00e1 estrechamente relacionada con el proceso del c\u00e1ncer. Se sobreexpresa en muchos tipos de c\u00e1ncer, incluido el c\u00e1ncer de mama. P-Akt puede fosforilar GSK3 \u03b2, promoviendo as\u00ed la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Por lo tanto, la inhibici\u00f3n de la actividad de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2 es crucial para suprimir la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Este estudio observ\u00f3 el efecto de DP en la expresi\u00f3n de la prote\u00edna GSK-3 \u03b2 en las c\u00e9lulas MDA-MB-231, y los resultados mostraron que DP redujo significativamente el nivel de expresi\u00f3n de la prote\u00edna p-GSK-3 \u03b2 en las c\u00e9lulas MDA-MB-231. Se puede inferir que el mecanismo molecular por el cual DP inhibe la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de c\u00e9lulas MDA-MB-231 puede estar relacionado con el bloqueo de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2.<\/p>\n
El proceso EMT es uno de los mecanismos importantes para la migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales, que est\u00e1 relacionado con cambios estructurales en las conexiones intercelulares. A nivel molecular, la disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n del marcador epitelial E-cadherina y el aumento de la expresi\u00f3n de los marcadores mesenquimales N-cadherina y Vimentina indican la existencia de un proceso de EMT celular. Durante el proceso EMT, las c\u00e9lulas tumorales pasan de un fenotipo epitelial no fijo a un fenotipo mesenquimal activo e invasivo. Una vez activado el proceso EMT, las c\u00e9lulas tumorales experimentan una serie de cambios, como la disoluci\u00f3n de las uniones estrechas, la alteraci\u00f3n de la polaridad apical basal y la remodelaci\u00f3n de la estructura del citoesqueleto, todos ellos beneficiosos para la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Los estudios in vitro e in vivo de TNBC han demostrado que la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Akt\/GSK-3 \u03b2 puede aumentar eficazmente la expresi\u00f3n de E-cadherina y disminuir los niveles de expresi\u00f3n de N-cadherina y Vimentina, revirtiendo as\u00ed el proceso de EMT. Los resultados de este estudio mostraron que en las c\u00e9lulas MDA-MB-231, DP aument\u00f3 la expresi\u00f3n de E-cadherina y disminuy\u00f3 los niveles de expresi\u00f3n de N-cadherina y Vimentina de una manera dependiente de la dosis, lo que indica que DP puede prevenir el proceso de EMT en esta c\u00e9lula.<\/p>\n
En conclusi\u00f3n, DP puede inhibir significativamente la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n, invasi\u00f3n y EMT de las c\u00e9lulas MDA-MB-231, lo que puede lograrse mediante la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2, que proporciona una nueva base de orientaci\u00f3n para que DP se convierta en un nuevo f\u00e1rmaco potencial contra el c\u00e1ncer de mama. Aunque los estudios actuales han demostrado que DP ejerce su efecto contra el c\u00e1ncer de mama a trav\u00e9s de m\u00faltiples canales y objetivos, el mecanismo de regulaci\u00f3n molecular de la proliferaci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama, la migraci\u00f3n y la invasi\u00f3n es complejo, y el mecanismo espec\u00edfico de su efecto contra el c\u00e1ncer de mama necesita una mayor exploraci\u00f3n. Adem\u00e1s, este estudio s\u00f3lo proporciona pruebas experimentales in vitro de que DP inhibe la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n, invasi\u00f3n y EMT de las c\u00e9lulas TNBC mediante la supresi\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2. Para revelar con m\u00e1s detalle el mecanismo molecular del efecto anti TNBC de DP, se necesitan m\u00e1s experimentos in vivo con animales.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Effects of Taraxacum polysaccharide on migration and invasion of triple negative breast cancer cells based on PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2 pathway Triple negative breast cancer (TNBC) is an estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2), which are all negative subtypes of breast cancer, accounting for only 15%~20% of all breast cancer […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n