Sobre la base de la minería de datos y la investigación de la farmacología de red, se estudia el mecanismo de acción del fármaco de alta frecuencia Xin An Gu Ben Pei Yuan en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad heterogénea caracterizada por una restricción del flujo aéreo, un intercambio anormal de gases, una elevada secreción de moco e hipertensión arterial pulmonar. En la medicina tradicional china, la EPOC suele denominarse así por los síntomas de distensión pulmonar, tos y sibilancias. La patogénesis principal de la enfermedad es la deficiencia, la flema y la estasis sanguínea, con la deficiencia de qi como base. Suele comenzar en los pulmones, extenderse al bazo y terminar en los riñones. Si las funciones de los pulmones, el bazo y los riñones están alteradas, y si el metabolismo de los fluidos corporales es anormal, se producirá retención de flema, estasis sanguínea, turbidez de flema y retención de agua. La suplementación del Qi es uno de los principios importantes del tratamiento de la EPOC. La medicina tradicional china tiene un claro efecto terapéutico, con capacidad para mejorar los síntomas de la tos y el asma y mejorar la calidad de vida.

La Escuela de Nueva An Gu Ben Pei Yuan, como rama más representativa de las escuelas de medicina de Nueva An, defiende la propuesta académica de "cultivar y nutrir el bazo y los riñones, y cuidar la energía vital". Al consolidar y proteger los cimientos adquiridos por el cuerpo humano, logra el objetivo de sostener el organismo, eliminar el mal, tratar las enfermedades y curar las dolencias. La clave para fortalecer los cimientos reside en consolidar el qi de los pulmones, el bazo y los riñones, mientras que el núcleo de la nutrición de la esencia reside en nutrir el desequilibrio entre qi, sangre, yin y yang. Wang Wenqi, médico de Xiuning durante la dinastía Qing, dijo una vez: "El bazo es el funcionario del granero... Si uno tose durante mucho tiempo y no se nutre, es necesario cultivar el elemento bazo para nutrir a la madre y a sus hijos". Cheng Wenyu, un famoso médico del condado de Shexian, dijo: "La deficiencia de oro pulmonar suele estar causada por la desecación del agua renal... Si el yin está dañado en la parte inferior y el yang está aislado en la parte superior... es porque aunque la tos está en los pulmones, está en los riñones". La Nueva Teoría An Gu Ben Pei Yuan se caracteriza por regular el qi y la sangre, fortalecer el bazo y el estómago y complementar el qi de los riñones. Destaca en la prevención y el tratamiento de la EPOC y tiene claros efectos terapéuticos.

Este artículo utiliza reglas de asociación para extraer los pares de fármacos más utilizados para tratar la EPOC en el caso médico New An Gu Ben Pei Yuan, que son la combinación de ginseng (Ginseng Radix et Rhizoma, GRR) y astrágalo (Astragli Radix, AR). El Huangqi de ginseng contiene numerosos ingredientes, y el mecanismo de tratamiento de la EPOC aún no está claro. La investigación farmacológica en red de la combinación de ginseng y astrágalo puede aclarar mejor los principios activos y las dianas del ginseng y el astrágalo, y analizar su mecanismo de acción en el tratamiento de la EPOC. Esto puede proporcionar una base teórica para el tratamiento de la EPOC con ginseng y astrágalo, y también tiene una importancia positiva para la interpretación de la teoría de Xin An Gu Ben Pei Yuan.

 

La tos, las sibilancias, la falta de aire, el empeoramiento del movimiento y el miedo al viento son síntomas comunes del síndrome de deficiencia de qi de pulmón, que se observaron por primera vez en el proceso patológico de la EPOC. El desarrollo progresivo de la deficiencia de qi de pulmón afecta al bazo y progresa hacia la deficiencia de qi de bazo pulmón, acompañada de síntomas como inapetencia, hinchazón o distensión en la región epigástrica o heces blandas; a medida que la afección progresa, pueden aparecer síntomas de deficiencia de qi de riñón como respiración excesiva, respiración superficial e ingesta insuficiente de Qi, lo que indica una deficiencia de qi de pulmón, bazo y riñón. El tratamiento estable de la EPOC se centra principalmente en la tonificación de los pulmones, el bazo y los riñones, al tiempo que considera la promoción de la circulación del qi, la resolución de la flema y la promoción de la circulación sanguínea. La prevención y el tratamiento eficaces durante el periodo estable tienen un impacto positivo en la reducción de la frecuencia de los ataques agudos, la mejora de la experiencia del paciente, el retraso de los cambios patológicos y la progresión de la enfermedad.

Bajo la guía de la teoría del fortalecimiento de los cimientos y la nutrición de la esencia, los expertos médicos de Xin'an restauran la función del qi y la sangre en los órganos mediante la tonificación del qi de los pulmones, el bazo y los riñones, y la eliminación de productos patológicos como la flema, la estasis sanguínea y la retención de líquidos, lo que resulta muy compatible con el tratamiento de la EPOC estable. Analizando los patrones de medicación de la base de datos objetivo mediante reglas de asociación Apriori, se descubrió que la combinación de ginseng y astrágalo tenía la mayor confianza en el tratamiento de la EPOC. Representado por Wang Ji, médico de la Facultad de Medicina de Xin'an que se centra en fortalecer los cimientos y nutrir el elemento, cree que "el ginseng y el astrágalo no sólo nutren el yang, sino también el yin". En la práctica clínica, son expertos en el uso del ginseng y el astrágalo para fortalecer el bazo y el estómago, nutrir el qi y la sangre, y equilibrar el yin y el yang. Chen Jiamo, un experto médico de Qimen en la dinastía Ming, escribió en su libro "Bencao Mengqi": "El ginseng puede aliviar las sibilancias y la tos, desatascar los vasos sanguíneos y eliminar el fuego yin... Cuando los pulmones están fríos y afectados por el mal, puede causar falta de aliento y respiración entrecortada, y es adecuado para su uso en casos de deficiencia y sibilancias". La Preparación Herbal de Wang Ang, un famoso médico del condado de Shexian, decía: "El astrágalo se procesa para vigorizar el sistema nervioso central, vigorizar la energía vital, calentar el triple energizante, fortalecer el bazo y el estómago... Si el bazo y el estómago están relajados, el qi del pulmón será fuerte y la superficie muscular será firme, y el sistema nervioso central fortalecerá la superficie". Los dos medicamentos son populares entre los médicos de Xin'an. Se utilizan juntos para fortalecer el sistema nervioso central, vigorizar el bazo, vigorizar el pulmón y cultivar la tierra, lo que concuerda con la patogénesis básica del síndrome de deficiencia de pulmón y bazo en la fase estable de la EPOC. La investigación clínica moderna muestra que la prescripción con ginseng y astrágalo como fármaco monarca tiene un buen efecto terapéutico en la estabilidad de la EPOC. Dou y otros investigadores descubrieron que la decocción tonificante de pulmón y riñón preparada por ellos mismos (Dangshen, Shenghuangqi, Wuqi) Weizi, etc.) puede reducir la puntuación del síndrome de MTC de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia de qi de pulmón y riñón, aumentar la PaO2 y reducir la retención de CO2.

Mediante el uso del plugin cytoNCA en Cytoscape 3.7.2, se identificaron 33 ingredientes activos de Panax ginseng y Astragalus membranaceus. Teniendo en cuenta la clasificación por grados y combinándola con la literatura de investigación, se descubrió que componentes como el kaempferol, el ginsenósido Rh2 y la hederagenina desempeñan papeles importantes. El fenol de Shannai es un compuesto amarillo de bajo peso molecular con una estructura de difenilpropano, formado por la condensación de 4-coumaroyl CoA y tres malonyl CoA. Puede inhibir la aparición de reacciones inflamatorias mediante la supresión de la actividad de unión de NF - κ B y el factor de diferenciación mieloide 88 (MYD88). El ginsenósido Rh2 es una de las principales saponinas bioactivas del ginseng. Estructuralmente, el Rh2 puede dividirse en dos tipos: Tipo S y Tipo R. Entre ellos, el monómero 20 (S) - Rh2 es la principal configuración aislada de la medicina herbal china. Los estudios han demostrado que el ginsenósido Rh2 inhibe eficazmente la activación microglial y la producción de citoquinas proinflamatorias mediante la regulación de la vía TGF - β 1/Smad. La saponina de hiedra es un compuesto triterpenoide de origen natural con un grupo hidroximetilo en la posición C-4 del anillo A. Es altamente insoluble en agua y puede inhibir la translocación nuclear de NF - κ B y p-I κ B α, inhibiendo así la activación de NF - κ B, suprimiendo los niveles celulares de NF - κ B inducidos por endotoxinas, y ejerciendo efectos antiinflamatorios sobre la translocación nuclear de NF - κ B.

Mediante el análisis funcional GO de las dianas de intersección, se descubrió que el astrágalo de ginseng puede regular funciones moleculares como la unión de factores de transcripción, la regulación de receptores, la activación de receptores de señales, la actividad de ligandos, etc. en el núcleo citoplasmático, la matriz extracelular y las regiones externas de la membrana mitocondrial, ejerciendo un estrés antioxidante, retrasando la inflamación e inhibiendo procesos biológicos como la apoptosis celular y la proliferación de células epiteliales. El análisis de enriquecimiento de vías KEGG mostró que estas dianas están implicadas en la vía de señalización PI3K Akt, la vía de señalización IL-17, la vía de señalización TNF, la vía de señalización HIF-1, la vía de señalización de interacción de receptores de citoquinas, la vía de señalización de receptores tipo Toll, la vía de señalización Jak STAT, la vía de señalización MAPK, la vía de señalización de receptores de células T, la diferenciación de células Th17 y la vía de señalización Foxo. Utilizando el plugin ytoHubba en Cytoscape, se seleccionaron los diez genes principales con valores de grado. Basándose en la literatura y en el análisis de enriquecimiento KEGG, se seleccionaron los receptores tipo Toll (TLR) y las vías de señalización de la diferenciación de células Th17 para un análisis en profundidad. Los genes centrales enriquecidos en las dos vías se identificaron como AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 y TNF-α. Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones clave en la inmunidad innata. Bajo la influencia de factores como el tabaquismo, gases nocivos, y los microorganismos, TLRs transmembrana de transducción de señales, y luego regular la transcripción, traducción y expresión de genes inflamatorios a través de la MYD88 dependiente de NF - κ B vía. Producen y liberan factores inflamatorios como IL-6, IL-8, COX-2, PGE2, etc. A la vez que dañan las células, también actúan como ligandos endógenos y se unen a receptores de superficie como neutrófilos y células NK, sintetizando y liberando un gran número de mediadores inflamatorios y reclutando células inflamatorias, lo que conduce a la amplificación y persistencia de la cascada de respuesta inflamatoria pulmonar. Los TLR2, TLR4 y TLR9 están implicados en la patogénesis de la EPOC, entre los cuales el TLR4 se considera el principal TLR que mantiene la respuesta inflamatoria de la EPOC. La célula T helper 17 (Th17) es un subconjunto especial de linfocitos T helper que segrega principalmente interleucina 17 (IL-17) y otras citocinas inflamatorias. En las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, los linfocitos Th17 se unen a los receptores de las superficies de los fibroblastos, las células epiteliales y las células musculares lisas, desencadenando una respuesta inmunitaria que induce la proliferación y agregación de neutrófilos, provocando daños en el epitelio de las vías respiratorias y mediando la fibrosis; en comparación con los linfocitos Th17, los linfocitos Treg tienen funciones de regulación inmunitaria y secretan citocinas antiinflamatorias para mejorar la tolerancia inmunitaria e inhibir las respuestas inflamatorias. El desequilibrio Th17/Treg se considera una causa importante de la EPOC. AKT es una proteína cinasa serina/treonina altamente conservada en la evolución. La activación de AKT puede inhibir la actividad transcripcional de FOXO3a e inducir la participación de la vía p53/p21 en el envejecimiento de las células epiteliales bronquiales inducido por el cigarrillo. La IL-6, como una de las citocinas, puede promover la vía de diferenciación Th17 (célula T ayudante 17) e inducir la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-17 (interleucina 17) y la CXCL8 (quimiocina 8), favoreciendo el desarrollo de la EPOC. La CXCL8 es un mediador de la inflamación de los neutrófilos. La CXCL8 y otras quimiocinas secretadas por los macrófagos pulmonares coordinan el transporte de neutrófilos (PMN) a los pulmones bajo estímulos externos (humo de cigarrillo, contaminantes atmosféricos). La secreción de proteasas producidas por la acumulación de neutrófilos y otras células inflamatorias puede provocar un daño tisular sostenido y extenso, así como estimular la contracción del epitelio de las vías respiratorias y aumentar su permeabilidad a las células inflamatorias, participando en la patogénesis de la EPOC. El TNF - α es un importante mediador inflamatorio que puede activar sinérgicamente el sistema NF - κ B de las células inflamatorias con el humo del cigarrillo, el LPS, etc. Estimula la liberación de citoquinas como la IL-8, aumenta el número de neutrófilos e induce la liberación de metaloproteinasas de matriz (MMP-9, MMP-12, etc.), dañando la pared alveolar pulmonar y exacerbando la progresión de la EPOC. La MAPK1 (proteína cinasa 1 activada por mitógenos) es una proteína cinasa intracelular de serina/treonina muy conservada durante la evolución y localizada en el citoplasma antes de su activación en el núcleo. Puede alterar la expresión génica fosforilando factores de transcripción, promover la producción de factores inflamatorios como TNF - α, IL-1, IL-6, inducir una serie de respuestas inflamatorias e inmunitarias y, por tanto, desempeñar un papel en la patogénesis de la EPOC. AKT1, IL6, CXCL8, TNF - α, y MAPK1 son dianas clave enriquecidas en la vía de señalización del receptor tipo Toll y la vía de señalización de diferenciación de células Th17. También existen efectos reguladores interactivos entre estos genes, que pueden afectar a la aparición y progresión de la EPOC a través de la inmunidad inflamatoria.

Para verificar la fiabilidad de los resultados de la farmacología de red, se utilizó la tecnología de acoplamiento molecular entre los componentes principales y las dianas clave. Los resultados mostraron que las energías de unión de los componentes centrales kaempferol, ginsenósido Rh2 y hederagenina con AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 y TNF-α eran todas inferiores a -21,4 kJ/mol. Entre ellos, la energía de unión de AKT1 con el ginsenósido Rh2 y la hederagenina fue de -44,8 kJ/mol, lo que indica una fuerte actividad de unión entre ellos. Los resultados anteriores indican que AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1, y TNF - α pueden ser objetivos importantes para la acción del astrágalo ginseng.

En resumen, a través de la minería de datos, se ha confirmado que los médicos del Gu Ben Pei Yuan Pai de Xin'an Medical hacen un buen uso del medicamento a base de ginseng y astrágalo en el tratamiento de la EPOC. Se construyó una red de "dianas compuestas" utilizando métodos de farmacología de redes para analizar la interacción entre los componentes del astrágalo de ginseng, las dianas y las vías de señalización en su conjunto. Se especula que el ginseng astrágalo actúa sinérgicamente sobre múltiples dianas como AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 y TNF-α a través de componentes farmacológicos potenciales como kaempferol, ginsenósido Rh2 y hederagenina, y ejerce efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores sobre la EPOC a través de vías de señalización de receptores tipo Toll y vías de señalización de diferenciación de células Th17. Se ha revelado de forma preliminar el mecanismo de los fármacos de ginseng y astrágalo en el tratamiento de la EPOC a través de múltiples componentes, dianas y vías. Se pueden llevar a cabo estudios experimentales posteriores sobre el par de fármacos de ginseng y astrágalo para analizar los efectos de los componentes principales del fármaco en modelos de células epiteliales de las vías respiratorias inducidas por humo de cigarrillo, detectar la expresión de proteínas diana básicas y explorar en profundidad los mecanismos de acción clave, proporcionando nuevas direcciones y bases para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la EPOC.