Estudio sobre el efecto del resveratrol en la lesión hepática inmune en ratones basado en la vía JNK
La lesión hepática inmunitaria está mediada por la respuesta inmunitaria, a menudo acompañada de infiltración de células inflamatorias y alteración de la estructura de la médula hepática. Además, esta lesión es una vía necesaria para la aparición y el desarrollo de lesiones terminales como fibrosis hepática, cirrosis e incluso tumores hepáticos, lo que determina el desenlace y el deterioro de la enfermedad. Recientemente, la tasa de incidencia de lesiones hepáticas inmunitarias en China está aumentando año tras año. Los inmunosupresores se utilizan sobre todo clínicamente, pero el efecto del tratamiento no es evidente, y es fácil recaer tras la retirada del fármaco. Por lo tanto, es urgente buscar fármacos eficaces para la prevención y el tratamiento de la lesión hepática inmunitaria. El geranio pertenece a la familia de las geraniáceas y al género Geranium. Se produce principalmente en varias regiones del noreste y norte de China, así como en algunos países asiáticos. La geranina se aísla principalmente del Geranium wilfordii y tiene diversos efectos, como antioxidante y antiinflamatorio. Los estudios han demostrado que el resveratrol reduce la expresión de la proteína proapoptótica Bax inducida por el H2O2 y promueve la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2, pero las vías apoptóticas relevantes no se han estudiado a fondo. Además, el estudio de Wu et al. mostró que la combinación de resveratrol y colchicina puede reducir significativamente los macrófagos RAW 264.7 estimulados por lipopolisacáridos (LPS) y la lesión hepática inmune inducida por acetaminofeno (APAP) en ratones. En la actualidad, no hemos encontrado ninguna literatura relevante que informe sobre el efecto del resveratrol en la lesión hepática inmune basada en la vía JNK. Por lo tanto, sobre la base de la confirmación por Wu et al. y nuestro grupo de investigación que el resveratrol tiene un efecto protector sobre la D-galactosamina y el tetracloruro de carbono inducida por lesiones hepáticas, este experimento investiga más a fondo el efecto del resveratrol en ratones LPS inducida por lesiones hepáticas inmunes a través de la vía JNK y explora su mecanismo de acción.

El hígado es rico en diversas enzimas, siendo la ALT y la AST las dos más comunes. Por lo general, el contenido de transaminasas en el tejido hepático es 100 veces superior al de la sangre. Si se daña el 1% de las células hepáticas, el nivel de transaminasas en suero se duplicará, lo que constituye uno de los indicadores más precoces y sensibles de la retroalimentación del daño hepático. La ALP y la TBIL se consideran indicadores importantes para la evaluación clínica de la lesión hepática. La SOD es una importante enzima antioxidante del sistema antioxidante del organismo, que reacciona generando oxígeno y peróxido de hidrógeno para eliminar los radicales libres de oxígeno en el organismo, inhibiendo así las posteriores reacciones de peroxidación lipídica. El MDA es el producto final de la peroxidación, que amenaza seriamente la integridad de la estructura de la membrana celular, provocando hinchazón y necrosis celular. El contenido de MDA en los tejidos puede reflejar indirectamente el grado de daño que sufre el hígado al ser atacado por los radicales libres. El GSH no sólo es una sustancia importante para el metabolismo en el organismo y la sustancia reductora más importante, sino también un sustrato para la GSH Px, que puede eliminar sustancias tóxicas como los radicales libres de oxígeno y los aniones superóxido, y evitar que los peróxidos invadan las membranas celulares. A partir de los resultados experimentales, se puede ver que los niveles de suero ALT, AST, ALP, TBIL, y MDA en LPS inducida por la lesión hepática inmune ratones aumentaron significativamente, mientras que las actividades de SOD y GSH Px disminuyó significativamente, lo que coincide con el informe de Chou et al. Después del tratamiento con resveratrol, los niveles de la función hepática factores ALT, AST, ALP, TBIL, y el índice de estrés oxidativo MDA en el suero de los ratones disminuyó, mientras que las actividades de SOD y GSH Px aumentó significativamente. Sobre la base de los resultados experimentales anteriores, especulamos que la prevención y el tratamiento de la lesión hepática inmune por el resveratrol está relacionada con la inhibición de la elevación de transaminasas y efectos antioxidantes.

La IL-1 β es una diana clave en la respuesta inflamatoria. Aunque no puede dañar directamente el hígado, las altas concentraciones de IL-1 β pueden inducir a las células inflamatorias e inmunes para producir una serie de citoquinas, lo que lleva a reacciones inflamatorias y respuestas inmunes erróneas. El mecanismo específico de la producción de TNF - α es que después de que se produce la lesión hepática, la permeabilidad de la membrana celular aumenta, promoviendo el flujo de Ca2 + y la activación de las células de Kupffer, lo que lleva a una gran secreción de TNF - α y exacerba el grado de daño hepático. Al mismo tiempo, el tejido local sufre una infiltración de células inflamatorias, y el TNF - α puede inducir la producción de IL-6. IL-6 puede actuar como un segundo mediador de TNF - α, lo que lleva a la degeneración celular extensa y necrosis en el hígado, lo que resulta en hepatitis grave. En este estudio, después de LPS modelado, los niveles de IL-1 β, TNF - α, y la IL-6 en el tejido hepático de ratón se incrementaron significativamente. La tendencia al alza de estos datos indicadores es coherente con Dong et al., y hay diferencias significativas en comparación con el grupo normal. Es interesante que el tratamiento con resveratrol puede revertir significativamente estos cambios inducidos por LPS, principalmente mediante la reducción de los niveles de IL-1 β, TNF - α, y la IL-6 en los tejidos y aliviar las reacciones inflamatorias. Estos resultados indican que el resveratrol también puede prevenir y tratar la lesión hepática inmune a través de efectos anti-inflamatorios.

La JNK es uno de los principales miembros de la vía de las MAPK, implicada en la transducción de señales, la respuesta inflamatoria, la apoptosis celular y otros procesos. En el estado quiescente de las células, JNK se localiza principalmente en el citoplasma. Tras la activación a través de una reacción en cascada de modificación de la fosforilación de residuos de aminoácidos de la serie de señales ascendentes, JNK en el citoplasma migra al núcleo, activando completamente JNK y exhibiendo actividad enzimática, participando en la regulación celular. Investigaciones posteriores han demostrado que la activación de la vía JNK conduce al daño celular y, en última instancia, desencadena la apoptosis. Cabe destacar que tras la inhibición de JNK, también se inhiben el daño celular y la apoptosis. ASK1 se localiza aguas arriba de la vía JNK y forma complejos con las proteínas correspondientes en condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, en condiciones patológicas, ASK1 puede activarse a través de la fosforilación dual de la treonina 183 y la tirosina 185 por MAP2K (como MKK4 y MKK7). Todavía existen pruebas experimentales de que la sobreexpresión de ASK1 puede inducir la apoptosis de los hepatocitos, mientras que el silenciamiento de ASK1 puede inhibir la apoptosis celular. C-Jun se localiza corriente abajo de la vía de señalización JNK, y JNK activada puede fosforilar aún más c-Jun, desempeñando un papel importante en la señalización celular, la proliferación, la apoptosis y otros procesos vitales. Además, c-Jun se ha considerado un objetivo de investigación para diversas enfermedades como la inflamación y el cáncer en la práctica clínica. En este experimento, en comparación con el grupo normal, las proporciones de p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK y p-c-Jun/c-Jun en el grupo modelo mostraron una tendencia creciente, lo que indica la activación de la vía JNK; Las proporciones de p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK, y p-c-Jun/c-Jun en los tejidos de cada grupo de dosis de resveratrol se redujeron en diversos grados en comparación con el grupo modelo, lo que indica que el resveratrol inhibe la activación de JNK y la expresión de proteínas clave en la vía de señalización JNK, debilitando así la actividad de apoptosis de las células hepáticas.

En resumen, el resveratrol puede inhibir los niveles elevados de transaminasas, los niveles de estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias, y regular la vía de señalización JNK para reducir la actividad apoptótica, lo que indica que puede mejorar significativamente la lesión hepática inmunitaria.