Estudio del mecanismo molecular potencial de la agripalma en el tratamiento del dolor abdominal posparto basado en la farmacología de red
El dolor abdominal posparto, también conocido como "dolor por contracción uterina" o "dolor posparto", se refiere al dolor que se produce en el abdomen de una mujer embarazada entre 1 y 3 días después del parto, similar a los dolores menstruales, debido al efecto de recuperación de las contracciones uterinas. En la práctica clínica, la medicina occidental suele utilizar analgésicos opiáceos como el sufentanilo para intervenir en pacientes con dolor abdominal posparto intenso. Sin embargo, estos analgésicos suelen provocar cierto grado de reacciones adversas, como náuseas y vómitos causados por la excitación del centro del vómito, o disfunción digestiva causada por la excitación del nervio vago. Según la teoría de la medicina tradicional china, el dolor abdominal posparto suele estar causado por una mala circulación del qi y la sangre, que incluye dos tipos de síndromes: la deficiencia de sangre y la estasis sanguínea. En la práctica clínica, el tratamiento del dolor abdominal posparto en la medicina tradicional china utiliza principalmente el método de calentar los meridianos y disipar los trastornos para eliminar la estasis sanguínea y aliviar el dolor, a la vez que utiliza el método de nutrir el qi y la sangre para promover la circulación sanguínea.
Leonurus japonicas Houtt, planta de la familia de las lamiáceas, es la parte aérea fresca o seca de Leonurus japonicas Houtt. Favorece la circulación sanguínea, regula la menstruación, favorece la diuresis y reduce la hinchazón. Se utiliza habitualmente en la práctica clínica para enfermedades como la estasis sanguínea, los dolores menstruales y el edema, y se conoce como la "medicina sagrada de la ginecología". El libro "Bencao Mengqi" recoge que "puede regular todos los síntomas del embarazo y el parto, por lo que se la denomina beneficiosa para la madre y tiene los efectos de eliminar mortinatos, estabilizar el feto, favorecer la estasis sanguínea y generar sangre nueva". Estudios farmacológicos modernos han demostrado que los extractos de agripalma tienen efectos antiinflamatorios, analgésicos, antioxidantes y antibacterianos. Además, el extracto de agripalma tiene un efecto regulador bidireccional sobre el tejido uterino. El extracto de alcaloides de agripalma 0,5% solución acuosa de ácido clorhídrico tiene un efecto excitador sobre el útero de ratón in vitro, mientras que el extracto de alcaloides de agripalma cloroformo tiene un efecto inhibidor sobre el útero in vitro. El efecto excitatorio de la matrina en inyección de Yimucao sobre el útero también puede estar relacionado con la especie de los animales. Además, la agripalma tiene efectos hemostáticos y reparadores sobre el endometrio posparto, lo que es beneficioso para la recuperación uterina posparto.

La medicina tradicional china se caracteriza por sus efectos multicomponente, multiobjetivo y multivía, que desempeñan un papel terapéutico en el conjunto de las enfermedades. Sin embargo, la investigación sobre su base material y su mecanismo de acción es escasa, lo que afecta al proceso de modernización del desarrollo de la medicina tradicional china. La farmacología de redes puede estudiar de forma exhaustiva y sistemática la relación entre fármacos y enfermedades, y hacer predicciones preliminares sobre sustancias activas, dianas y vías. Es un nuevo método y medio para la investigación de la medicina tradicional china. Este artículo utiliza métodos de investigación de farmacología de redes para predecir las dianas potenciales y los mecanismos de acción de la agripalma en el tratamiento del dolor abdominal posparto mediante una minería de datos eficaz, y además verifica el mecanismo de la agripalma en el tratamiento del dolor abdominal posparto basándose en un modelo de rata con aborto inducido por fármacos, proporcionando una base teórica para la aplicación clínica de la agripalma.

La farmacología de redes puede estudiar de forma exhaustiva y sistemática la interacción entre fármacos y enfermedades, reflejando las características de las interacciones multicomponente, multiobjetivo y multivía de la medicina tradicional china. Se trata de un nuevo método y herramienta para estudiar el mecanismo de la terapia farmacológica de las enfermedades. El yimucao es una medicina tradicional china de uso común cuyos efectos son promover la circulación sanguínea, eliminar la estasis sanguínea y generar nueva vitalidad; las investigaciones han demostrado que los extractos de agripalma pueden activar los mecanismos de reparación hemostática del endometrio posparto y aliviar los espasmos uterinos. El dolor abdominal posparto está causado por la contracción del útero tras el parto. La medicina tradicional china considera que el dolor abdominal posparto se debe a una mala circulación y al estancamiento del qi y la sangre, o a una pérdida excesiva de sangre posparto que provoca una deficiencia tanto del qi como de la sangre. Este artículo utiliza métodos de investigación farmacológica en red para explorar las dianas y los mecanismos de acción de la agripalma en el tratamiento del dolor abdominal posparto. Diez principios activos de la agripalma y 144 de ellos tienen como diana el dolor abdominal posparto. Los resultados inmunohistoquímicos muestran que la agripalma puede inhibir significativamente la regulación al alza de las proteínas PGF2 α R y MMP9 y la regulación a la baja de las proteínas TIMP1 y VEGFR2 en el tejido uterino de ratas modelo. Combinado con los resultados de enriquecimiento GO y KEGG, sugiere que el efecto regulador sobre el estrógeno, PI3K Akt, MAPK, y HIF-1 vías de señalización puede ser el principal mecanismo de motherwort en el tratamiento del dolor abdominal postparto. Los resultados del análisis de redes muestran que los principales ingredientes activos de Leonurus japonicus en el tratamiento del dolor abdominal posparto pueden ser la quercetina, el kaempferol, el ácido araquidónico, etc. Las investigaciones han demostrado que la quercetina puede actuar como modulador del receptor de estrógeno, uniéndose al receptor de estrógeno (RE) para regular muchos sustratos y vías de señalización corriente abajo del RE, participando en la regulación de las contracciones uterinas y exhibiendo un efecto regulador sobre el dolor abdominal posparto. El fenol de Shannai es un compuesto flavonoide con diversas actividades biológicas. Los estudios han demostrado que el fenol de Shannai puede reducir significativamente los niveles de genes y proteínas de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM1), la integrina y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) en la sangre arterial de conejos, lo que indica que el fenol de Shannai puede mejorar la estasis vascular. El ácido araquidónico no sólo es una sustancia precursora de las reacciones inflamatorias, sino que también participa directamente en la regulación de la actividad de diversas enzimas y canales iónicos en las células del organismo. Al actuar sobre los canales de Ca2+, puede regular directamente la entrada y salida de Ca2+ en las células, afectando así a la contracción y relajación de los tejidos. La contracción uterina también depende de la regulación del Ca2+por las células musculares lisas del tejido uterino. Por lo tanto, el kaempferol también tiene un efecto regulador sobre el dolor abdominal posparto.
La red de interacción de proteínas muestra que los ingredientes activos de Leonurus japonicus pueden actuar sobre dianas comunes de enfermedades a través de fármacos como PIK3R1, CXCL8, IL6, JUN, VEGFA, NFKB1, IL1B, MMP9, etc. PIK3R1, también conocido como fosfatidilinositol 3-quinasa en chino, desempeña un papel importante en el metabolismo de la insulina, y las mutaciones en este gen están asociadas con la resistencia a la insulina. El CXCL8, también conocido como IL-8, es un miembro de las quimiocinas. Estudios recientes han descubierto que interviene en todo el proceso reproductivo de los mamíferos y que también está relacionado con ciertos procesos patológicos reproductivos. El VEGFA, también conocido como factor A de crecimiento endotelial vascular, puede actuar específicamente sobre las células endoteliales y tiene múltiples efectos, como aumentar la permeabilidad vascular, inducir la angiogénesis, inducir el crecimiento de las células endoteliales y promover la migración celular. Además, el análisis topológico de la red PPI mostró que varios inhibidores de la apoptosis, factores de proliferación celular, etc. también estaban implicados en este proceso, como CUL7, AKT1, TP53, etc. Una de las principales causas del dolor abdominal posparto es la lesión del endometrio, que puede provocar una hemorragia continua o loquios. Por lo tanto, la puesta en marcha de mecanismos de reparación hemostática es especialmente importante para tratar el dolor abdominal posparto.

Los resultados de la anotación GO indican que las dianas principales tras la topología están implicadas principalmente en vías de señalización de apoptosis intrínseca, regulación de procesos de metabolismo del ADN, vías de señalización de receptores intracelulares, regulación positiva de procesos de metabolismo del ADN, respuesta a proteínas incorrectas, biosíntesis de ADN y otros procesos biológicos; Se posiciona en sitios como la tinción nuclear, placas adhesivas, uniones de la matriz celular, complejos de ADN proteico, complejos de ubiquitina ligasa, etc.; Y se une a proteínas de ubiquitina, proteínas similares a la ubiquitina, receptores de hormonas esteroides, receptores nucleares, receptores de hormonas nucleares, etc. Los resultados del análisis de enriquecimiento KEGG mostraron que 41 vías pueden estar implicadas en la regulación del dolor abdominal postparto en Leonurus japonicus. Entre las 20 vías principales, además de las vías relacionadas con el cáncer, están implicadas la vía de señalización del estrógeno, la vía de señalización PI3K Akt, la vía de señalización MAPK, la vía de señalización HIF-1, etc. La vía de señalización PI3K Akt desempeña un papel importante en la regulación de diversas funciones celulares, como el metabolismo, el crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la transcripción y la síntesis de proteínas. Las MAPK existen en múltiples subtipos, entre los que se encuentra la ERK, ampliamente presente en diversos tejidos y altamente implicada en la regulación de la proliferación y diferenciación celular. El útero posparto es un entorno hipóxico que puede activar la vía de señalización HIF-1, regular el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular y la angiogénesis.

La MMP9 es miembro de la familia de las metaloproteinasas de matriz, interviene en la regulación de la vía de señalización de los estrógenos y desempeña un papel en procesos fisiológicos como la angiogénesis, la migración celular y la cicatrización de heridas. Puede promover la angiogénesis uterina y el crecimiento durante la involución uterina posparto. TIMP1 es un miembro de la familia del factor inhibidor tisular de la metaloproteinasa de matriz y una molécula efectora descendente de la vía de señalización de HIF-1. Puede formar complejos con MMP y MMP. Puede formar un complejo con la MMP9 para inhibir su actividad y desempeñar un papel importante en los procesos fisiológicos y patológicos del útero posparto. VEGFA y VEGFR2 son miembros de los factores de crecimiento endotelial vascular que participan en el proceso de remodelación vascular endometrial y desempeñan un papel importante en la involución uterina posparto.
Las principales causas del dolor abdominal posparto son la estasis sanguínea uterina posparto, la rigidez y la contracción. Cuando el útero se contrae, provoca isquemia vascular, hipoxia tisular, compresión de fibras nerviosas y produce dolor similar a la dismenorrea. Una energía excesiva de PGF2 α puede provocar una contracción excesiva del músculo liso uterino, espasmo vascular, y dar lugar a isquemia e hipoxia uterinas, lo que produce dolor abdominal. El tejido uterino posparto se encuentra en un estado de reparación de daños, y la aparición de estasis sanguínea puede estar relacionada con trastornos microcirculatorios durante la reparación uterina, es decir, dificultad para reparar y regenerar los vasos sanguíneos endometriales. Por lo tanto, este estudio preparó un modelo de rata de aborto inducido por fármacos utilizando mifepristona y misoprostol, que puede inducir hemorragia uterina y estasis sanguínea en ratas, en consonancia con algunos síntomas clínicos de dolor abdominal posparto. Se utilizó la pomada Yimucao para la intervención, y se midió la expresión proteica de PGF2 α R, MMP9, TIMP1, VEGFA y VEGFR2 en el tejido uterino. Los resultados de la investigación indican que Leonurus puede inhibir significativamente la regulación al alza de las proteínas PGF2 α R y MMP9, así como la regulación a la baja de las proteínas TIMP1 y VEGFR2 en el tejido uterino de las ratas modelo.
En resumen, este estudio analizó el posible mecanismo de acción de la agripalma en el tratamiento del dolor abdominal posparto a través de la farmacología de redes. Los resultados indican que la agripalma ejerce su efecto a través de enfoques multicomponente, multiobjetivo y multivía en el tratamiento del dolor abdominal posparto. Al examinar más a fondo el efecto de Leonurus heterophyllus en los niveles de expresión de proteínas relacionadas en el tejido uterino de ratas modelo de aborto, se validaron algunos resultados de farmacología de red, a saber, la vía de señalización PI3K Akt, la vía de señalización de estrógenos, la vía de señalización MAPK y la vía de señalización HIF-1 pueden ser las principales vías de acción de Leonurus heterophyllus en el tratamiento del dolor abdominal posparto, proporcionando referencias fiables para futuras investigaciones sobre la eficacia y el mecanismo de acción de Leonurus heterophyllus.