Exploración del mecanismo potencial de Morus alba en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes basada en la farmacología de red y el acoplamiento molecular
La neuropatía periférica diabética (NDP) es una de las enfermedades más frecuentes y fácilmente desatendidas de las complicaciones crónicas de la diabetes. Se trata de una polineuropatía simétrica distal crónica, sincrónica y progresiva caracterizada por hiperglucemia crónica y microangiopatía. Según una encuesta epidemiológica, aproximadamente 26% de los adolescentes y 46% de los adultos con diabetes padecerán neuropatía periférica, lo que en cierta medida aumenta el riesgo de dolor, úlcera del pie y amputación; agrava la aparición de depresión, reduce la calidad de vida de los pacientes y aumenta la carga económica para la sociedad. La patogénesis de esta enfermedad es compleja y puede estar estrechamente relacionada con factores como la activación de la vía de los polioles en condiciones crónicas de glucosa elevada, la acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE), la activación de la proteína cinasa C (PKC), la activación de la vía de biosíntesis de hexosamina, sobreexpresión del estrés oxidativo, daño inmunitario, activación de factores y vías relacionados en las respuestas inflamatorias, deficiencia de factores neurotróficos, daño vascular y activación de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), activación de la vía MAPK, inhibición de la vía Hedgehog (Hh) e inhibición de la vía Wnt. En la actualidad, no existe ningún método de tratamiento reconocido para prevenir o revertir la neuropatía periférica de la diabetes. La medicina occidental elige principalmente mecobalamina (reparación nerviosa), vitamina B1, B6, B12 (nervio nutriente) y otros fármacos terapéuticos para la causa de la enfermedad sobre la base de la mejora del estilo de vida y el control del azúcar en sangre, o epasta, ácido lipoico y otros fármacos para la patogénesis para prevenir la aparición y el desarrollo de la neuropatía periférica de la diabetes, pero el efecto no es ideal. La medicina tradicional china tiene una larga historia, extensa y profunda, y cuenta con una rica experiencia clínica en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes. Se ha reconocido el papel de los recursos de la morera en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y las complicaciones crónicas. La corteza blanca de las moreras, que elimina el corcho y conserva la corteza de la raíz, se registró por primera vez en el "Shennong Bencao Jing". Tiene un sabor dulce y una naturaleza fría, y se utiliza principalmente para tratar lesiones y puede suplir carencias. La "Biografía de médicos famosos" cree que la corteza de morera puede eliminar el vapor de agua de los pulmones, favorecer la diuresis, aliviar el calor y calmar la sed; el "Tratado sobre propiedades medicinales" cree que puede tratar el asma pulmonar. La corteza blanca de morera tiene muchos ingredientes activos, principalmente quercetina, kaempferol, sitosterol, flavonoides, etc. Los estudios farmacológicos han confirmado que la corteza blanca de morera y sus ingredientes activos tienen efectos antitusivos, expectorantes, antiasmáticos, diuréticos, antiinflamatorios, hipoglucémicos, hipolipemiantes, analgésicos periféricos, reparadores nerviosos, reguladores inmunológicos, antioxidantes y otros, y pueden tratar la neuropatía periférica de la diabetes al afectar a la expresión de los factores nerviosos, protegiendo la estructura y la función del nervio ciático.

La medicina tradicional china destaca en el tratamiento de enfermedades complejas desde la perspectiva de la visión holística y el análisis dialéctico. Sin embargo, debido a la compleja composición y al mecanismo de acción poco claro de la medicina tradicional china, el desarrollo de la modernización de la medicina tradicional china ha encontrado dificultades. La farmacología de redes es una nueva disciplina basada en la teoría de la biología de sistemas que lleva a cabo análisis de redes de sistemas biológicos, selecciona nodos de señales específicos para el diseño de moléculas de fármacos multiobjetivo y conecta eficazmente la medicina tradicional china, caracterizada por una visión holística, con las modernas tecnologías de vanguardia orientadas a sistemas, proporcionando nuevas oportunidades y direcciones para la modernización de la medicina tradicional china. En vista de la complejidad del mecanismo de la neuropatía periférica de la diabetes, la aplicación de la tecnología de acoplamiento molecular de farmacología de red revela el efecto de intervención de la medicina tradicional china Morus alba en la enfermedad desde diferentes perspectivas, predice los objetivos y las vías de Morus alba en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes, y proporciona una base científica y datos de referencia para el desarrollo y la aplicación clínica de los recursos de Morus alba, especialmente Morus alba.

No existe un nombre correspondiente para la neuropatía periférica diabética en los libros antiguos de medicina china. Según el principio de similitud de síntomas, es más apropiado clasificar la neuropatía periférica diabética en la categoría de "síndrome de artralgia disipadora de sed" de la medicina china. La patogénesis está relacionada con la duración de la disipación de la sed, la deficiencia de qi y yin, y la estasis sanguínea de las venas. La corteza de morera de la medicina tradicional china es la corteza seca de la raíz de las moreras de la familia de las moreras. Puede eliminar el calor de los pulmones y el estómago, y su eficacia es comparable a la de la "decocción del pequeño tigre blanco"; También puede tonificar la deficiencia y vigorizar el qi (Shennong Bencao Jing y Bencao Jing Shu), promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea (Compendio de Materia Médica y Compendio de Materia Médica), generar fluidos y calmar la sed (Mingyi Bielu y Nueva Edición de Materia Médica), y aliviar el dolor (Tratado sobre Propiedades Medicinales y Terapia Dietética Materia Médica). Los estudios farmacológicos han confirmado que la corteza de morera puede mejorar la regulación inmunitaria y reducir la producción de anticuerpos de células B; puede reducir los lípidos sanguíneos y regular los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos; puede dilatar los vasos sanguíneos, aumentar el número de capilares y mejorar el estado del flujo sanguíneo; tiene un efecto protector sobre el daño neuronal inducido por la glucosa elevada en células PC12. Ma Songtao confirmó mediante una serie de estudios experimentales que el extracto blanco de morera puede aumentar el contenido de GMPc y AMPc en el nervio ciático de ratas diabéticas, aumentar la actividad de Na+⁃ K+⁃ ATPasa en los glóbulos rojos y mejorar la velocidad de conducción nerviosa; Aumentar la actividad de la superóxido dismutasa sérica, aumentar la expresión de la proteína mielina, promover la expresión del factor de crecimiento nervioso, reducir el contenido de AGE en el tejido nervioso, y aliviar y reparar el daño del nervio periférico de la diabetes hasta cierto punto. Encontramos que la investigación actual carece de la investigación compleja sobre el objetivo múltiple y el enfoque múltiple de los componentes eficaces en la corteza blanca de morera que actúan sobre el cuerpo para tratar la neuropatía periférica de la diabetes, que es precisamente la farmacología de red para compensar este defecto.

Este estudio utilizó métodos de farmacología en red para examinar 31 principios activos y 312 dianas relacionadas con principios activos de la medicina tradicional china de la corteza de morera; se encontraron 4661 genes relacionados con la neuropatía periférica diabética en la base de datos GeneCards y en la base de datos OMIM; se obtuvieron 120 dianas comunes de Morus alba - neuropatía periférica diabética mediante la intersección de Morus alba y genes relacionados con la neuropatía periférica diabética. Las dianas relacionadas de los ingredientes activos de Morus alba se intersectaron con las dianas comunes de Morus alba - neuropatía periférica diabética, y se obtuvieron 23 ingredientes efectivos de Morus alba para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética, y se construyó un diagrama de red de regulación de medicina china de "medicina china - ingredientes efectivos - genes diana - enfermedad". Las dianas comunes de la neuropatía periférica de la diabetes Sangbaibai se registraron en la base de datos STRING para su análisis y se obtuvo el diagrama de red PPI. Se descubrió que los genes centrales de la PPI eran el factor de transcripción AP ⁃ 1 (JUN), la proteína quinasa activada por mitógenos 1 (MAPK1), el factor de transcripción p65 (RELA), la proteína quinasa serina treonina 1 (AKT1), la interleucina 6 (IL-6), etc. Algunos estudios han confirmado que las células de Schwann, las células gliales del sistema nervioso periférico, pueden promover la desmielinización de los nervios periféricos atenuando el factor de transcripción AP-1 (JUN), y mejorar la patología de desmielinización de la neuropatía periférica diabética; MAPK1 puede retrasar la aparición y el desarrollo de la neuropatía periférica de la diabetes mediante la inhibición de la activación del sistema nervioso debe activar la proteína quinasa; RELA, IL-6 están asociados con la respuesta reguladora inflamatoria; AKT1 afecta a la proliferación, la apoptosis y la regeneración de las células beta pancreáticas y las células nerviosas.

Los resultados del análisis de enriquecimiento GO mostraron que la hierba china Mulberry White más enriquecida en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes era la actividad activadora transcripcional de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II, seguida de la unión al receptor de citoquinas, la actividad del ligando del receptor, la actividad de citoquinas, la unión a proteínas ligasa similares a la ubiquitina, la actividad de proteínas serina/treonina quinasa, etc. Está implicado en la transcripción de genes, la actividad de citoquinas, la proteína quinasa y otros procesos biológicos, lo que indica que la medicina china corteza de morera desempeña un papel de intervención en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes mediante la participación en una variedad de procesos biológicos. El análisis de enriquecimiento de vías KEGG mostró que la vía de señalización AGE-RAGE en las complicaciones diabéticas, la tensión de cizallamiento de fluidos y la aterosclerosis eran las más significativas de la medicina herbal china Sangbai en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes, seguidas de la infección por herpesvirus asociada al sarcoma de Kaposi, la vía de señalización MAPK y la infección por citomegalovirus humano. y la vía de señalización del factor de necrosis tumoral. Los productos finales de la glicación tardía y las vías de señalización de sus receptores en las complicaciones de la diabetes están estrechamente relacionados con el estrés oxidativo. La acumulación de AGE y la activación de RAGE pueden inducir continuamente estrés oxidativo, y también pueden causar desequilibrio inmunitario en los pacientes diabéticos, lo que constituye un eslabón importante en la aparición de la neuropatía periférica de la diabetes. Las investigaciones han descubierto que la acumulación de AGE puede activar la p38MAPK, lo que conduce a la apoptosis neuronal. Se ha confirmado que el ingrediente activo kaempferol reduce la formación y acumulación de AGE, alivia la reacción neuroinflamatoria en ratas con diabetes inducida por STZ y reduce la sensibilidad al dolor de la neuropatía diabética. La vía de señalización MAPK consta de cuatro vías: p38MAPK, quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) quinasa terminal 1/2/3 (JUK1/2/3) y ERK5. La vía de señalización MAPK está estrechamente relacionada con la inflamación, el estrés oxidativo, la ingeniería genética, etc. Ren et al. descubrieron que los ARN no codificantes largos (IncRNAs) en la vía de señalización MAPK median en la aparición de neuropatía en la diabetes potenciando el dolor neuropático mediado por receptores de purina y liberando la expresión de factores inflamatorios. Por lo tanto, podemos proteger la neuropatía periférica de la diabetes interfiriendo en la vía de señalización MAPK. En el análisis KEGG, la vía de señalización MAPK es una vía de señalización con genes más abundantes. Podemos especular que la vía MAPK puede ser una de las vías clave en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes con Morus alba. El factor representativo de la vía de señalización del factor de necrosis tumoral es el TNF - α, que es un importante factor inflamatorio producido por macrófagos activados, linfocitos, células asesinas naturales, mastocitos y eosinófilos. Tiene efectos tóxicos sobre las neuronas y las células gliales, provocando daños en las células nerviosas y desmielinización de las fibras nerviosas; También estimula la secreción de IL-1 β e IL-6 por las células endoteliales y los monocitos, exacerbando la respuesta inflamatoria de las células endoteliales y causando daños a las células endoteliales. El estudio encontró que el nivel de TNF - α en pacientes con diabetes y neuropatía periférica diabetes aumentó, y la expresión de la proteína básica de mielina en el tejido nervioso disminuido; Después de inhibir la expresión de TNF - α con recombinante humano TNF - α receptor de la proteína de fusión (rhTNFR: Fc), los fenómenos de la velocidad de conducción nerviosa, la desmielinización de las fibras y el trastorno de la estructura axonal mejoraron, y la expresión de la proteína básica de mielina aumentó, lo que indica que el TNF - α desempeña un papel importante en la patogénesis de la neuropatía periférica de la diabetes. Este estudio acopló con éxito todos los ingredientes principales seleccionados del Libro Blanco de la Morera con objetivos clave. Entre ellos, tres ingredientes eficaces clave tenían la mejor energía de unión con el objetivo MAPK1. Entre las tres moléculas eficaces clave, la energía de unión de la quercetina con la diana MAPK1 y RELA fue mejor que la de los otros dos ingredientes eficaces clave, siendo ambas inferiores a 8,0kJ/mol, lo que sugiere que los ingredientes básicos del Libro Blanco de la Morera tenían una buena actividad de unión con las dianas clave, indicando que podrían ser ingredientes activos potenciales para el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes. Esto demuestra que los ingredientes activos potenciales y las dianas clave de Sangbaibai en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes tienen cierta base científica y apoyo teórico a través de la tecnología de acoplamiento molecular de farmacología de red. Los resultados del ensayo inmunoenzimático y del experimento de espectro de fluorescencia mostraron que los niveles de IL-6, TNF-α y AGE en el grupo modelo estaban aumentados. La corteza blanca de morera podría reducir los niveles de IL-6, TNF - α y la expresión de AGEs, lo que indica que podría inhibir la expresión de IL-6, TNF - α y AGEs y proteger los nervios periféricos de la diabetes de los daños.

En resumen, desde la perspectiva de la farmacología de red y el acoplamiento molecular, este estudio muestra que la prevención y el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes por Morus alba es a través de la quercetina, sitosterol, kaempferol y otros ingredientes eficaces que actúan sobre múltiples objetivos de genes como MAPK1, JUN, RELA, afectando así a la vía de señalización AGE-RAGE, la fuerza de cizallamiento de fluidos y la aterosclerosis, la infección por herpesvirus relacionada con el sarcoma de Kaposi, la vía de señalización MAPK, la infección por citomegalovirus humano, la vía de señalización del factor de necrosis tumoral y otras vías múltiples. También verifica los resultados de algunas redes farmacológicas desde el aspecto experimental, y confirma que Morus alba alba tiene las características de multicomponente, multiobjetivo y multivía en el tratamiento de la neuropatía periférica de la diabetes. Proporciona datos de apoyo para la medicina tradicional china, especialmente los recursos Sangke, para prevenir y tratar enfermedades en torno a la diabetes, contribuye a la herencia y la innovación de los recursos Sangke, y proporciona una base teórica para la aplicación clínica.