Exploración del mecanismo potencial del medicamento Jingjie Fangfeng en el tratamiento de la neumonía por coronavirus a partir de la farmacología de redes y el acoplamiento molecular.
En diciembre de 2019, la neumonía por coronavirus novel causada por coronavirus novel (SARS CoV-2) estalló en Wuhan. Los principales síntomas de los pacientes son fiebre, fatiga y tos seca. Los pacientes graves suelen experimentar dificultad respiratoria y/o hipoxemia una semana después del inicio, y en los casos graves evolucionan rápidamente a síndrome de dificultad respiratoria aguda, shock séptico, acidosis metabólica difícil de corregir y trastornos de la coagulación. Hasta las 24:00 del 26 de mayo de 2020, China ha notificado un total de 82993 casos confirmados, con 79 casos confirmados (incluidos 5 casos graves), 78280 casos curados y dados de alta, y 4634 muertes. Al mismo tiempo, la incidencia de infecciones en el extranjero sigue aumentando, con un total de más de 5,5 millones de casos confirmados. Se trata del tercer brote a gran escala de coronavirus en tan solo 20 años del siglo XXI, tras el síndrome respiratorio agudo grave (SRAS) en 2003 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2015. El coronavirus supone una grave amenaza para la salud humana cada vez que se propaga a gran escala, lo que conlleva graves problemas y una pesada carga para el desarrollo social y económico. Sin embargo, actualmente no existe en la práctica clínica ningún fármaco específico para tratar la neumonía causada por el coronavirus, y se utiliza principalmente el tratamiento de apoyo. Por lo tanto, urge investigar fármacos relacionados.

Desde el estallido de la epidemia del nuevo coronavirus, de acuerdo con los planes de diagnóstico y tratamiento pertinentes y las recomendaciones de las provincias, ciudades y regiones autónomas, la medicina china se ha utilizado ampliamente en el tratamiento del nuevo coronavirus, de los cuales muchas provincias y ciudades recomiendan el uso de Schizonepeta tenuifolia y Fangfeng en la medicina tradicional china. Schizonepetae Herba (SH) es la parte aérea seca de Nepeta cataria L., una planta de la familia de las lamiáceas. Tiene un sabor acre, una naturaleza ligeramente cálida y efectos de alivio de síntomas externos, dispersión del viento, penetración de erupciones cutáneas y eliminación de llagas. Saposhnikoviae Radix (SR) es una especie vegetal de la familia de las umbelíferas, Saposhnikovia divaricata (Trucz.) Schischk Raíces secas, de sabor acre y dulce, y naturaleza ligeramente cálida. Tiene los efectos de disipar el viento, aliviar el dolor, disipar la humedad y detener los espasmos. Jingjie y Fangfeng son las medicinas reales de Fangfeng Tongsheng Wan registradas en el Xuanming Lun Fang. Las dos están registradas en el Shi Jin Mo Yao Dui como un par de medicinas para dispersar el viento y el frío, disipar el viento y suprimir la humedad. Tanto el Jingjie como el Fangfeng tienen efectos antipiréticos, analgésicos, sedantes, antibacterianos, antiinflamatorios y hemostáticos, entre otros.

Desde su propuesta en 2008, la farmacología de redes se ha convertido en una disciplina emergente que revela sistemáticamente los efectos de las redes reguladoras de la medicina tradicional china en el organismo. Debido a sus métodos de investigación holísticos y sistemáticos y a su énfasis en las interacciones farmacológicas, que son coherentes con las características multiobjetivo y multivía de la medicina tradicional china, se ha convertido en una herramienta eficaz para analizar sistemáticamente los mecanismos multiobjetivo y multivía de las fórmulas de la medicina tradicional china. Múltiples estudios han explorado con éxito el mecanismo de acción de la medicina tradicional china utilizando la farmacología de redes. En resumen, este artículo pretende explorar el mecanismo potencial del tratamiento de la neumonía por coronavirus mediante el uso de la farmacología de redes y los métodos de acoplamiento molecular, y proporcionar una referencia para la aplicación clínica de Jingjie Fangfeng. En primer lugar, se recopilaron los principios activos y sus dianas en Schizonepeta tenuifolia mediante búsquedas en las bases de datos TCMSP, ETCM y BATMAN-TCM, y se recopilaron dianas relacionadas con la neumonía por coronavirus en las bases de datos GeneCards, OMIM y NCBI Gene. A continuación, se analizó la intersección de ambas mediante la base de datos STRING para investigar las interacciones proteicas entre dianas clave, y se utilizó la base de datos DAVID para el análisis de funciones biológicas y vías. Por último, se utilizó el software Autodock para el acoplamiento molecular de potenciales sustancias farmacológicas y dianas clave.

Jingjie y Fangfeng son medicamentos tradicionales chinos comunes para disipar el viento, aliviar el calor superficial, eliminar el calor y reducir la fiebre. Tienen efectos farmacológicos como antiinflamatorio, antibacteriano, antiviral y antipirético. Desde el estallido de la nueva epidemia de coronavirus, Schizonepeta tenuifolia y Saposhnikovia divaricata se han utilizado ampliamente en el tratamiento de la neumonía por coronavirus. Tienen una eficacia clínica relativamente satisfactoria y mejoran la tasa de curación clínica. Sin embargo, su mecanismo de acción no está claro y faltan investigaciones experimentales a nivel molecular. Por lo tanto, la investigación en profundidad y el análisis del mecanismo de acción de Jingjie Fangfeng en el tratamiento de la neumonía por coronavirus, explorando sus objetivos potenciales, proporciona una dirección para la posterior investigación del mecanismo molecular de Jingjie Fangfeng, y es de gran importancia para la aplicación clínica. Este artículo se basa en la farmacología de redes y la tecnología de acoplamiento molecular para estudiar los principios activos, las dianas potenciales y las vías de acción de Jingjie Fangfeng en el tratamiento de la neumonía por coronavirus. Se descubrió que el medicamento Jingjie Fangfeng puede actuar sobre dianas como IL6, TNF, MAPK1, IL1 β, TP53 a través de productos activos como luteolina, quercetina, wogonina, beta sitosterol, etc., regulando procesos biológicos como la respuesta inflamatoria, la regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II, la respuesta inmunitaria y la regulación negativa de la apoptosis. Ejerce efectos farmacológicos multicomponentes, multiobjetivo y multicanal contra la neumonía por coronavirus a través de la vía de señalización TNF, la vía de señalización PI3K Akt, la interacción citoquina-receptor de citoquina, la vía de señalización MAPK, la vía de señalización HIF-1, la vía de señalización del receptor Toll like, la vía de señalización del receptor de células T, etc.

Los parámetros de la red PPI muestran que los valores de grado de 23 proteínas, incluyendo IL6, TNF, MAPK1, TP53, IL1 β, RELA, e IL10, son superiores a la media, lo que indica que están estrechamente relacionadas con otras proteínas y tienen fuertes interacciones en la red PPI. Entre ellas, las proteínas relacionadas con factores inflamatorios como IL6, IL1 β, TNF e IL10 tienen valores de grado elevados y se sitúan en el centro de la red. Estas proteínas diana están implicadas en la respuesta inmunitaria y el proceso inflamatorio de las enfermedades respiratorias, y están estrechamente relacionadas con la estimulación del tracto respiratorio por la respuesta inflamatoria. Un reciente estudio de autopsias de restos de pacientes con neumonía por coronavirus mostró importantes daños pulmonares y claras lesiones inflamatorias, lo que indica que la inflamación desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. El Jingjie Fangfeng podría ejercer efectos antiinflamatorios a través de estas dianas. Kindrachuk et al. descubrieron que los inhibidores dirigidos a las vías de señalización MAPK y PI3K Akt inhiben la replicación del coronavirus tanto antes como después de la infección viral. Los resultados del enriquecimiento KEGG también mostraron diferencias estadísticas en el enriquecimiento de las vías de señalización MAPK y PI3K Akt. La vía de señalización HIF-1 también desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de las células epiteliales alveolares y la patogénesis de enfermedades, en consonancia con los resultados de enriquecimiento de la vía KEGG. Esto indica que las sustancias activas de la medicina Jingjie Fangfeng pueden ejercer efectos farmacológicos contra la neumonía por coronavirus a través de la vía de señalización MAPK, la vía de señalización PI3K Akt y la vía de señalización HIF-1.

Mediante el cribado farmacológico de la red, descubrimos que los componentes luteolina, quercetina, wogonina y beta sitosterol tienen valores moderados superiores a la media en la red "vía diana del componente". Por lo tanto, acoplamos estos cuatro componentes con las cinco moléculas principales de la red PPI, y los resultados mostraron que las energías de acoplamiento de estos cuatro componentes con IL6, TNF, MAPK1 e IL1 β eran todas inferiores a -5 kcal/mol, y la energía de acoplamiento de beta sitosterol con TP53 era inferior a -0,5 kcal/mol. Esto indica que los componentes químicos activos de Schizonepeta tenuifolia pueden unirse de forma estable a las proteínas IL6, IL1 β, TNF y TP53. Mientras tanto, los estudios han demostrado que la luteolina, la quercetina, la wogonina y el beta sitosterol presentan una buena actividad antiinflamatoria, lo que indica que estos componentes desempeñan un papel importante en el efecto antiinflamatorio de la medicina Jingjie Fangfeng. Debido al hecho de que COVID-19 es una nueva enfermedad y los objetivos de la enfermedad no están totalmente incluidos, hemos validado el acoplamiento de los componentes químicos con valores de grado superiores a la media con el virus del SARS ACE2 y la proteasa principal de COVID-19, y se encontró que los cuatro productos químicos lograron buenos resultados de acoplamiento con ACE2 y la proteasa principal de COVID-19. Esto indica que la sustancia activa de Jingjie Windproof puede unirse a estas dos proteínas para ejercer efectos contra la neumonía por coronavirus.

En resumen, este estudio utilizó métodos de análisis de farmacología en red para investigar las sustancias activas y las dianas de Jingjie Fangfeng en el tratamiento de la neumonía por coronavirus, y validó las dianas seleccionadas mediante la tecnología de acoplamiento molecular. Al mismo tiempo, las sustancias activas se acoplaron con el receptor ACE2 del virus del SARS y la proteasa principal COVID-19, y se descubrió el potencial anti coronavirus de Jingjie Fangfeng. Esto respalda la aplicación clínica y el desarrollo de Jingjie Fangfeng, y sienta las bases para el posterior cribado de sustancias activas y la investigación de dianas de Jingjie Fangfeng por parte del grupo de investigación.