Estudio sobre el mecanismo de la curcumina en la protección de la función de los osteoblastos a través del estrés antioxidante
La osteoporosis es una de las enfermedades degenerativas óseas más comunes, caracterizada por una baja masa ósea, cambios en la microestructura del hueso y un mayor riesgo de fracturas, que afectan gravemente a la vida de las personas mayores, especialmente de las mujeres posmenopáusicas. Los osteoblastos son responsables de la formación ósea, mientras que los osteoclastos participan en la resorción ósea. La base patológica y fisiológica de la osteoporosis es un aumento de la absorción por los osteoclastos, mientras que la disfunción de los osteoblastos conduce a una reducción de la formación ósea y a una pérdida neta de hueso. Las investigaciones han demostrado que el estrés oxidativo es un factor patogénico clave en la osteoporosis, y la disfunción de los osteoblastos causada por una oxidación excesiva que conduce a una deficiencia de la osteogénesis es una causa importante de la pérdida neta de hueso en el desarrollo de la osteoporosis. El estrés oxidativo no sólo inhibe la diferenciación y proliferación de los osteoblastos, sino que también induce la muerte celular. Por lo tanto, la reducción del estrés oxidativo mediante la intervención farmacológica puede ayudar a proteger la función de los osteoblastos y reducir su muerte, lo que tiene un cierto efecto en la mejora de la osteoporosis.
La curcumina (Cur) es una sustancia amarilla que se encuentra en el rizoma de la cúrcuma y que tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antibacterianos y anticancerígenos. Se utiliza a menudo como especia y hierba potente. Según Li et al., el pretratamiento con Cur reduce la apoptosis de los osteoblastos y mantiene su función de diferenciación eliminando el efecto inhibidor de las especies reactivas del oxígeno (ROS) sobre la vía de señalización GSK3 β - Nrf2. Además, el liposoma Cur liberado por el andamio impreso en 3D tiene una citotoxicidad significativa contra las células de osteosarcoma (cáncer de hueso) in vitro, pero promueve la supervivencia y proliferación de los osteoblastos (células óseas sanas). Sin embargo, el efecto del Cur sobre la proliferación de osteoblastos bajo estrés oxidativo y su mecanismo regulador sobre el sistema redox de los osteoblastos no están claros en la actualidad. Por lo tanto, este estudio utilizó peróxido de hidrógeno (H2O2) para inducir el estrés oxidativo y construir un modelo de deterioro funcional de los osteoblastos. Mediante la observación de los efectos reguladores de Cur sobre la actividad celular, la proliferación, la diferenciación y el sistema redox, se dilucidó el mecanismo por el cual Cur protege la función de los osteoblastos bajo estrés oxidativo.

La lesión por estrés oxidativo es una de las principales patologías de la osteoporosis y/o la osteonecrosis, y la adición de H2O2 al medio de cultivo para inducir la disfunción de los osteoblastos es un modelo celular establecido que simula la osteoporosis. El H2O2 es una especie reactiva del oxígeno (ROS) común con una vida media larga y fácil penetración en varias membranas plasmáticas, que puede inducir una oxidación lipídica significativa, daño proteico y fragmentación del ADN, lo que en última instancia conduce a la muerte celular y al deterioro funcional. En este estudio, se utilizó H2O2 para tratar osteoblastos primarios de rata, lo que produjo una disminución de la actividad celular, la tasa de proliferación y la tasa de diferenciación, acompañada de un desequilibrio de oxidación-reducción, lo que indica la construcción satisfactoria de un modelo de lesión por estrés oxidativo de osteoblastos.
En la actualidad, los fármacos utilizados para tratar la osteoporosis incluyen principalmente bifosfonatos, terapia hormonal, moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, calcitonina, denosumab y suplementos de calcio y vitamina D. Recientemente se han lanzado al mercado fármacos metabólicos sintéticos como la teriparatida, el ranelato de estroncio y el Romuximab. Un estudio de metaanálisis en red demostró que los distintos fármacos tienen diferentes efectos terapéuticos sobre la osteoporosis en diferentes partes del cuerpo. Además, también hay que tener muy en cuenta los problemas de seguridad y los efectos secundarios adversos de algunos fármacos. Por ello, los investigadores están estudiando la eficacia de las medicinas naturales con el fin de encontrar tratamientos eficaces y con pocos efectos secundarios para la osteoporosis. En la actualidad, la investigación ha descubierto que antioxidantes naturales como el Cur, el resveratrol, la camelia, etc. pueden proporcionar estrategias de tratamiento alternativas más seguras y eficaces. Sin embargo, no se conoce del todo el mecanismo por el que el Cur mejora la osteoporosis. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo explorar el mecanismo por el cual Cur protege los osteoblastos contra el daño por estrés oxidativo desde las perspectivas de las vías redox y de señalización. Nuestros datos experimentales muestran que Cur en varias concentraciones puede inhibir la oxidación excesiva mediada por H2O2 y promover la proliferación de osteoblastos bajo estrés, lo que indica una amplia gama de concentraciones seguras y eficaces para sus efectos farmacológicos.
La capacidad antioxidante de los tejidos celulares depende de la eliminación de ROS por su sistema antioxidante endógeno. Sin embargo, en condiciones patológicas, el debilitamiento de la capacidad de eliminación de los tejidos celulares conduce a daños oxidativos en los componentes celulares y a un deterioro funcional. En el modelo de daño oxidativo de osteoblastos, una disminución de los niveles de T-AOC y SOD indica un debilitamiento de la capacidad antioxidante de la célula, mientras que un aumento de los niveles de MDA sugiere una oxidación excesiva de los componentes lipídicos de la célula. Tras la intervención con una concentración gradiente de Cur, se produjo una mejora del desequilibrio redox. Estos resultados sugieren que el Cur puede neutralizar directamente las ERO a través de sus propios grupos reductores, e indirectamente eliminar las ERO regulando la actividad de enzimas antioxidantes endógenas como la SOD. El estrés oxidativo también causa daño tisular y celular mediante la activación de p38 MAPK, y el nivel de fosforilación de p38 MAPK representa su estado de activación. Los resultados de Western blot mostraron que diferentes concentraciones de Cur podían inhibir la fosforilación de p38 MAPK mediada por H2O2, lo que sugiere que el efecto inhibidor de Cur sobre la activación de p38 MAPK puede estar implicado en su mecanismo protector contra el daño oxidativo en los osteoblastos. Sin embargo, debido al desequilibrio de los sistemas antioxidantes endógenos de diferentes tipos, los tipos de ROS producidos varían, dando lugar a diferentes efectos sobre la supervivencia, muerte y función celular. En futuras investigaciones profundizaremos en los mecanismos reguladores redox de la osteoporosis.
Este estudio también encontró que Cur puede mejorar la inhibición de H2O2 en la función de diferenciación de los osteoblastos, que se manifiesta por un aumento de los nódulos de calcio mineralizado y elevada actividad de ALP, que es coherente con la investigación informó por Li et al. La mayor capacidad de diferenciación osteogénica después de Cur pretratamiento puede estar relacionado con el aumento de la proliferación celular y la actividad de ALP. Sin embargo, Cur a una concentración de 10 μ oml/L no mostró una promoción significativa de la diferenciación ósea, lo que sugiere que mantener una buena actividad celular y capacidad de proliferación puede ser más beneficioso para la función de diferenciación de los osteoblastos. Además, ROS, como una molécula de señalización, también desempeña sus funciones fisiológicas, y el exceso de actividad antioxidante en realidad puede ser perjudicial para la función normal de las células. Aunque el pretratamiento con 10 μ oml/L de Cur puede inhibir eficazmente la peroxidación lipídica, su efecto protector sobre el sistema antioxidante endógeno no es tan significativo como el Cur a baja concentración. Por lo tanto, cuando Cur se aplica a nivel animal y humano, la dosis adecuada debe ser controlada. Se ha confirmado que la vía de señalización Wnt desempeña un papel regulador positivo en el proceso de diferenciación osteogénica. Un exceso de ROS puede promover la transcripción de genes clave en la vía Wnt/β - catenina para ser regulados por FoxO, inhibiendo en última instancia la proliferación, diferenciación y mineralización de los osteoblastos, lo que conduce a la osteoporosis. Además, exploramos el posible mecanismo por el cual Cur protege la función de diferenciación de los osteoblastos a través de Western blotting, y encontramos que Cur puede revertir la regulación a la baja de la expresión de Wnt5a y β - catenina mediada por H2O2, lo que indica que Cur puede promover la proliferación, diferenciación y mineralización de los osteoblastos bajo estrés oxidativo mediante la regulación de la vía de señalización Wnt/β - catenina.
En resumen, este estudio utilizó una concentración gradiente de Cur para pretratar osteoblastos de rata, observó su efecto de mejora sobre la disfunción osteoblástica inducida por estrés oxidativo y dilucidó de forma preliminar su mecanismo de acción. En el futuro, será necesario realizar más investigaciones básicas y clínicas sobre la aplicación de compuestos naturales como el Cur, a fin de sentar las bases teóricas para el desarrollo de estrategias seguras y eficaces de tratamiento contra la osteoporosis. Además, la dosis, el método de administración, el metabolismo del fármaco y la evaluación de la eficacia del Cur son también cuestiones científicas que merece la pena explorar.