Estudio del mecanismo de la fitoterapia Huangqi Dongchong Xia en el tratamiento de la nefropatía IgA basado en farmacología de red, acoplamiento molecular y experimentos con ratas.
La nefropatía IgA (NIgA) es una enfermedad autoinmune caracterizada por el depósito de inmunocomplejos IgA en la zona mesangial del glomérulo, a menudo acompañada de hiperplasia endotelial y daño podocitario. En China, la tasa de incidencia es alta, representando 32%~54% de las glomerulonefritis primarias. Alrededor de 40% de los pacientes entrarán en la fase terminal de la enfermedad renal en unos 20 años. En la actualidad, el tratamiento incluye principalmente el control de la presión arterial, la reducción de las proteínas urinarias, hormonas e inmunosupresores. Aunque pueden retrasar la progresión de la enfermedad, las reacciones adversas de los fármacos relacionados también limitan la eficacia. Por lo tanto, explorar activamente fármacos terapéuticos ideales para la NIgA y proteger la función renal se ha convertido en un problema clínico urgente que hay que resolver.
La medicina tradicional china tiene una larga historia en el tratamiento de la NIgA, que puede mejorar la eficacia y proteger la función renal. Sin embargo, la perspectiva de la investigación actual sigue siendo única, y el mecanismo de la medicina tradicional china en el tratamiento de la NIgA no se ha demostrado sistemáticamente. El profesor Chen Bangming es el líder disciplinario del Centro Provincial de Jiangxi de Investigación Clínica de Enfermedades Renales de la Medicina Tradicional China, un renombrado practicante de medicina tradicional china a nivel provincial, y ha reunido las fuerzas de varias escuelas. Cree que la patogénesis de esta enfermedad es la perturbación de los riñones por la deficiencia de energía positiva y la supresión de energía maligna. En respuesta a la deficiencia, domina el uso de las hierbas Huangqi del gusano de invierno y de verano para nutrir los pulmones, el bazo y los riñones. Huangqi es dulce y cálido, nutre el qi del riñón, fortalece el bazo y reduce la hinchazón. Tiene los efectos de regular la inmunidad, reducir las proteínas urinarias y proteger la función renal. Puede inhibir la fibrosis renal mediante la regulación al alza del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y la regulación a la baja del factor de crecimiento transformante - β 1 (TGF - β 1), aumentar los linfocitos B de sangre periférica IgAN y reducir los niveles de glicosilación. Cordyceps sinensis tiene un sabor dulce y suave, que puede nutrir los pulmones y los riñones, inhibir la proliferación de VEGF y células mesangiales IgA, y reparar el daño renal; La investigación moderna ha confirmado que ambos fármacos tienen el efecto de regular la inmunidad e inhibir la proliferación mesangial, y su combinación puede mejorar sinérgicamente la eficacia. Por lo tanto, este artículo se basa en la estrategia de descubrir los mecanismos de acción de drogas utilizando métodos de red, con el objetivo de descubrir y estudiar el mecanismo de acción de Huangqi Dongchong Xia hierbas medicinales desde una perspectiva sistemática y molecular, que es similar al concepto general de la medicina tradicional china y el principio de la diferenciación del síndrome y el tratamiento. Por lo tanto, la aplicación de la tecnología de farmacología de red puede predecir el mecanismo integrado de la medicina a base de hierbas Huangqi Dongchong Xia en el tratamiento de la NIgA con múltiples componentes, objetivos y enfermedades, y proporcionar una dirección para la futura verificación experimental.

 

Sobre la base de sus características clínicas, esta enfermedad pertenece a las categorías de la medicina tradicional china, como hematuria, orina turbia y viento renal lento. La medicina tradicional china cree que esta enfermedad es causada principalmente por la deficiencia de bazo y riñón, con la humedad y la turbidez se acumulan internamente, y la acumulación a largo plazo de la estasis sanguínea como la norma; De acuerdo con la evidencia obtenida de la revisión de la literatura, el tratamiento de la medicina tradicional china para IgAN se centra principalmente en la nutrición de los pulmones, el bazo y los riñones, mientras que la promoción de la circulación sanguínea y la eliminación de la estasis sanguínea se ejecuta a través de todo el proceso. El director Chen Bangming cree que la deposición de complejos inmunes de la NIgA pertenece a la "micro-sangre seca" de la medicina tradicional china, con "estasis y turbidez" como su patogénesis central. Huangqi Dongchong Xia medicina a base de hierbas no sólo puede nutrir los pulmones, el bazo y los riñones, sino también inhibir la fibrosis renal, eliminar la estasis sanguínea obstinada en los riñones, y retrasar la progresión de la función renal.

En este estudio se analizaron 37 compuestos bioactivos, y los compuestos activos clave identificados a partir de la construcción de la red de interacción diana de compuestos activos fueron el ácido araquidónico, el β - sitosterol, la isorhamnetina, el kaempferol y la quercetina. El ácido araquidónico es un ácido graso esencial n-6 que puede regular la función inmunitaria humana, inhibir la agregación plaquetaria, anticoagular, suprimir la fibrosis renal y proteger los podocitos; el β - sitosterol tiene importantes efectos antioxidantes al aumentar la actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD), el glutatión (GSH) y la catalasa (CAT). También puede reducir los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF - α) y la IL-6, inhibir la señalización del receptor TLR y ejercer efectos antiinflamatorios. La isorhamnetina inhibe la fibrosis actuando sobre las vías TGF - β 1/Smad3 y TGF - β 1/p38MAPK para suprimir la formación de matriz extracelular. Shanna fenol puede reducir significativamente el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica mediante la inhibición de la vía ASK1/MAPK; Inhibir la liberación de factores inflamatorios a través de la vía de señalización NF - κ B. La quercetina es un compuesto flavonoide que tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios, reductores de toxinas metabólicas y protectores del riñón. En resumen, los principales ingredientes activos de Huangqi Cordyceps sinensis pueden ejercer efectos terapéuticos en la NIgA a través de la inhibición de la fibrosis, antioxidantes, regulación inmune, y la inflamación.
Basándose en la red de interacción de objetivos de IgAN del ingrediente activo Huangqi Cordyceps, se descubrieron objetivos clave como VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3. La investigación ha demostrado que VEGFA es un subtipo de VEGF que promueve la fibrosis intersticial, es altamente expresado en las células epiteliales glomerulares y tubulares de pacientes con IgAN, puede interrumpir la barrera renal, exacerbar la proteinuria, y predecir de forma independiente los resultados clínicos en pacientes con IgAN. El depósito de inmunocomplejos en la zona mesangial estimula a las células endoteliales a secretar una gran cantidad de VEGF, que se une a los receptores e induce la angiogénesis. Al mismo tiempo, al estimular el estrés oxidativo y la inflamación, exacerba aún más la proliferación mesangial, aumenta la matriz extracelular y conduce a la glomeruloesclerosis. HIF1A puede promover la fibrosis renal mediante la activación de Notch-1 durante la transcripción y post-transcripción. NOS3 puede reducir los niveles de SOD y ejercer efectos antioxidantes y antiinflamatorios. La caspasa-3 es el principal factor efector en el proceso de apoptosis celular, mediando la apoptosis relacionada con la respuesta inflamatoria renal y la formación de fibrosis.
Según la base de datos KEGG, el análisis de la anotación de la vía de señalización muestra que los componentes bioactivos de Astragalus Cordyceps pueden actuar sobre la vía de señalización de lípidos y aterosclerosis, la vía de señalización AGE-RAGE, la vía de señalización de estrés de cizallamiento de fluidos y aterosclerosis, la vía de señalización PI3K Akt, etc. Los lípidos y la aterosclerosis son los principales factores de enfermedad renal con riesgo cardiovascular. El estrés de cizallamiento de fluidos y la vía de la aterosclerosis son las principales vías para inhibir la inflamación, la vasodilatación y la lucha contra la aterosclerosis. El AGE/RAGE puede promover la liberación de citoquinas inflamatorias y la generación de matriz extracelular, lo que conduce a la hipertrofia glomerular y la glomeruloesclerosis. También puede entrecruzarse con el colágeno y mediar en la deposición de proteínas. La vía de señalización PI3K Akt puede mediar en la inflamación renal y la apoptosis celular.
En resumen, este estudio muestra que Astragalus Cordyceps inhibe múltiples vínculos patológicos como la fibrosis, el estrés antiinflamatorio y oxidativo actuando sobre dianas clave como VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 y múltiples vías de señalización como la vía de señalización de lípidos y aterosclerosis, la vía de señalización de AGE-RAGE, la vía de señalización de estrés por cizallamiento de fluidos y aterosclerosis, la vía de señalización de PI3K-Akt, para desempeñar un efecto regulador integrado de múltiples vínculos y dianas. El acoplamiento molecular también confirmó una fuerte actividad de unión entre los componentes mencionados y las dianas. Al mismo tiempo, se combinó el modelo de rata IgA para validar la fuerte actividad de unión de las dianas VEGFA. Los resultados mostraron que la medicina a base de hierbas Huangqi Dongchong Xia podría reducir significativamente la proteína urinaria y el contenido de VEGFA de las ratas del grupo modelo, lo que confirma que la medicina a base de hierbas Huangqi Dongchong Xia puede retrasar la progresión de la nefropatía por IgA a través de múltiples objetivos moleculares y vías.