Exploración del efecto regulador del honokiol sobre la vía HIF-1 α - VEGF en células PC12 basada en farmacología de red y experimentos celulares.
La Magnolia officinalis, como medicina reguladora del Qi que puede secar la humedad, eliminar la flema y aliviar el exceso de Qi, ha sido ampliamente estudiada tanto a nivel nacional como internacional en los últimos años. Los principales componentes de la Magnolia officinalis y el magnolol son una clase de compuestos fenólicos altamente bioactivos con toxicidad mínima y efectos farmacológicos como antiinflamatorio, analgésico, antitumoral y anti microorganismos patógenos. El houpo fenol puede penetrar en el sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica y tener un impacto directo en el tejido nervioso, lo que lo convierte en un fármaco prometedor para las enfermedades neurológicas; por otro lado, el honokiol también tiene efectos terapéuticos en diversos tipos de cáncer, como el gástrico, el de pulmón, el de hígado y el de páncreas.
La activación de la expresión de HIF-1 α puede promover la angiogénesis, la neuroprotección y la reparación neuronal, tratando así a las ratas isquémicas cerebrales. Además, HIF-1 es también un factor clave en la regulación de la angiogénesis tumoral, y magnolol inhibe la expresión de la vía HIF y los genes pro angiogénicos mediados por la hipoxia en la mayoría de los tumores y enfermedades isquémicas de la retina. Los estudios anteriores indican que la regulación de HIF-1 α con magnolol en diferentes estados es el mecanismo clave de sus efectos farmacológicos. Este estudio toma "HIF-1 α" como punto de partida y utiliza la farmacología de redes y la verificación experimental para explorar los efectos reguladores del honokiol sobre la vía HIF-1 α - VEGF en células PC12 en condiciones de normoxia e hipoxia.

 

En condiciones de normoxia, la expresión de HIF-1 α y VEGF es baja, pero la administración de magnolol promueve significativamente la expresión de las proteínas HIF-1 α y VEGF; En condiciones de hipoxia, HIF-1 α y VEGF se expresan altamente, y la administración de honokiol inhibe significativamente la expresión de HIF-1 α y VEGF. El honokiol exhibe diferentes efectos reguladores sobre HIF-1 α y VEGF en diferentes estados, lo cual es de gran importancia para estudiar su mecanismo farmacológico y desarrollar su utilización. En cuanto a cómo honokiol afecta a la formación y degradación de HIF-1 α, los resultados de acoplamiento molecular de este estudio mostraron que honokiol tiene buena actividad de unión con dos enzimas de degradación, PHDs y VHL. Sin embargo, todavía no podemos aclarar si la enzima de degradación específica es activada o inhibida, que es también una dirección que necesita ser estudiada en el futuro.

La farmacología de redes es un estudio realizado mediante métodos de biología de sistemas que puede facilitar la identificación de dianas farmacológicas y se ha aplicado ampliamente en la predicción de principios activos y mecanismos de acción de la medicina tradicional china. Por ejemplo, la investigación ha resumido el mecanismo de regulación de la red de la medicina tradicional china en el tratamiento antidepresivo, y los resultados muestran que la medicina tradicional china ejerce efectos antidepresivos a través de "multitarget multi vía", la regulación de la "red inmune neuroendocrino" y PI3K Akt vía de señalización. En la investigación de la farmacología de red de la medicina tradicional china antitumoral, se ha informado de que la medicina tradicional china ejerce efectos antitumorales a través de mecanismos antiinflamatorios, antisistema inmunitario, antiangiogénesis, metabolismo energético y otros. Además, algunos estudiosos han encontrado que la medicina tradicional china promueve el crecimiento y la proliferación de células nerviosas e inhibe la apoptosis celular mediante la regulación de la vía PI3K Akt, la vía HIF-1, y la vía TNF, desempeñando así un cierto papel regulador en la hipoxia. Los resultados del análisis de enriquecimiento GO incluyen respuestas a la hipoxia, respuestas celulares a la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular, respuestas inflamatorias y otros procesos biológicos, que pueden estar relacionados con la compleja patogénesis de la hipoxia. Esto indica que el honokiol puede intervenir en la aparición y desarrollo de enfermedades desde múltiples niveles y vías. Los resultados del análisis de enriquecimiento KEGG incluyen la vía HIF-1, la vía VEGF, la vía PI3K Akt, etc. La vía PI3K Akt puede regular las proteínas relacionadas a través de la fosforilación, promoviendo así el crecimiento celular e inhibiendo la apoptosis. La vía HIF-1 puede alterar la expresión génica para mejorar la capacidad de suministro de oxígeno del organismo y aumentar el riego sanguíneo para adaptarse a entornos isquémicos e hipóxicos. El VEGF es un gen diana de HIF-1 α. En condiciones de hipoxia, puede estimular la producción y estabilización de HIF-1 α e iniciar la transcripción de VEGF, lo que resulta en un aumento de la expresión de VEGF. A continuación, nos centraremos en hablar de la depresión, la isquemia cerebral y las enfermedades tumorales.
La activación de la vía de señalización HIF-1 α - VEGF desempeña un papel importante en la promoción de la plasticidad sináptica y la reversión eficaz de la depresión como el comportamiento y el deterioro de la memoria en CUMS. Entre ellos, el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) es un factor de transcripción que responde a la hipoxia. Como receptor celular de oxígeno, es un heterodímero compuesto de subunidades alfa y beta inestables, ampliamente expresado en células humanas. Los estudios han demostrado que el preacondicionamiento hipóxico (HP) puede aumentar la expresión de HIF-1 α en el hipocampo, el núcleo paraventricular del hipotálamo y el neocórtex de ratas. Existen informes de que la hipoxia intermitente (IH) puede estimular la angiogénesis y la neurogénesis hipocampal, y mejorar el deterioro de la memoria cerebral. Por lo tanto, la vía de señalización HIF-1 α es una prometedora diana potencial para el tratamiento de la depresión. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es muy específico de las células endoteliales y puede tener efectos neurotróficos y neuroprotectores en el sistema nervioso central. Las investigaciones han demostrado que el VEGF afecta a la plasticidad sináptica de las neuronas y puede promover el crecimiento axonal y la neurogénesis. El VEGFR-2 (KDR) es un receptor de superficie celular para el VEGF, que desempeña un papel en el aprendizaje y la memoria al mediar en la mejora a largo plazo, la mejora de la plasticidad y la mejora de la función cognitiva a través de su receptor VEGFR-2. En resumen, la activación de la vía de señalización HIF-1 α - VEGF es una estrategia muy investigada para mejorar el comportamiento de tipo depresivo. Además, en las células nerviosas, la vía PI3K Akt puede regular la proliferación y diferenciación de las células nerviosas, y también participar en la regulación del flujo sanguíneo cerebral y promover la supervivencia neuronal, lo que está estrechamente relacionado con la aparición y el desarrollo de la depresión. La patogénesis de la depresión está relacionada con el trastorno de la plasticidad sináptica. Los cambios de plasticidad sináptica están estrechamente relacionados con la expresión de proteínas sinápticas. PSD95 es un tipo de familia de proteínas de material denso postsináptico (PSD) que puede regular la transmisión sináptica y la función sináptica. SYN1 es una proteína marcadora específica de las vesículas sinápticas, que puede reflejar el número, la densidad y la distribución de las sinapsis. PSD95 y SYN1 desempeñan un papel crucial en la promoción de la transducción de señales y la plasticidad sináptica, y algunos fármacos antidepresivos pueden aumentar significativamente la plasticidad sináptica. Esto concuerda con los resultados de 2.8 y 2.9, donde el honokiol puede aumentar los niveles de las proteínas PSD95 y SYN1 para aumentar la plasticidad sináptica en las células PC12.

La mejora de la función neurológica de ratas con isquemia cerebral focal puede estar relacionada con la promoción de la expresión de la vía de señalización HIF-1 α - VEGF y la formación de plasticidad sináptica tras la isquemia cerebral. Los estudiosos han descubierto que el mecanismo de protección cerebral está relacionado con el aumento de la expresión de HIF-1 α y sus genes diana VEGF y EPO. El mecanismo de mejora de la isquemia cerebral causada por la hipoxia a gran altitud también está relacionado con la regulación al alza de la vía HIF-1 α. La activación de la vía PI3K Akt también puede mejorar los déficits neurológicos y tener un efecto neuroprotector en ratas con lesión cerebral por isquemia-reperfusión. Además, la vía de señalización HIF-1 α - VEGF desempeña un papel importante en la aparición y el desarrollo de tumores, especialmente en los tumores del sistema nervioso central. La investigación ha encontrado que honokiol inhibe la proliferación de células de glioma mediante la reducción de la expresión de HIF-1 α y sus genes diana VEGF y GLUT1. En experimentos con animales, algunos estudiosos han utilizado ratones desnudos para establecer un modelo de tumor sólido de células humanas de cáncer de colon. Tras la administración oral de magnolol, éste inhibe significativamente el crecimiento tumoral, y su mecanismo está relacionado con la inhibición de la vía HIF-1 α - VEGF y la vía PI3K Akt.

En resumen, el magnolol tiene diferentes efectos reguladores sobre la vía de señalización HIF-1 α - VEGF en entornos normales e hipóxicos. El houpo fenol puede tratar la depresión, la isquemia cerebral y las enfermedades tumorales a través de múltiples vías y dianas, proporcionando una dirección para futuras investigaciones sobre el mecanismo del houpo fenol en el tratamiento de estas enfermedades. Además, se observó el ángulo de acoplamiento molecular predicho y el buen acoplamiento entre honokiol y la enzima degradadora de HIF-1 α. Este estudio continuará explorando cómo honokiol afecta a HIF-1 α utilizando la biología molecular y otros métodos.