La aconitina inhibe la GSK-3 β y contrarresta el daño neuronal inducido por la proteína β - amiloide
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas centrales más importantes, caracterizada por un deterioro cognitivo progresivo y daños en el comportamiento. Con el creciente envejecimiento de la sociedad, se ha convertido en un problema de salud pública mundial. Según el Informe Mundial sobre el Alzheimer publicado por la Asociación Internacional de Alzheimer, hay aproximadamente 50 millones de pacientes de EA en todo el mundo, y se calcula que habrá 82 millones en 2030 y 152 millones en 2050. El aumento anormal de la proteína beta amiloide (A β) en el tejido neuronal no sólo se considera uno de los principales cambios patológicos de la EA, sino también una causa importante del daño neuronal en la EA. Las pruebas de investigación sobre la neurotoxicidad de la A β siguen acumulándose. Sin embargo, varios ensayos clínicos de fármacos que eliminan específicamente el A β han terminado en fracaso, lo que ha llevado a los desarrolladores de fármacos a volver a centrar su atención en la mejora de la tolerancia de las células nerviosas a los efectos citotóxicos del A β. No obstante, en la actualidad no existe ningún fármaco nuevo disponible comercialmente.

La medicina tradicional china tiene un buen efecto en la mejora de la capacidad cognitiva de los pacientes en el tratamiento de la EA. En cuanto a la comprensión de la etiología y la patogénesis de la EA, la Escuela de Medicina Tradicional China Fu Yang cree que "la transformación excesiva de Yin, la transformación insuficiente de Yang, y el mal endógeno turbia" son las principales causas y la patogénesis de la EA. "La deficiencia de Yuan Yang y" la deficiencia de Yang y el exceso de Yin "desempeñan un papel principal en la aparición y el desarrollo de la EA. Fuzi es conocido como el primer producto de la medicina tradicional china para "devolver yang y rescatar inversa", con efectos significativos de tonificar el fuego y ayudar a yang. Es ampliamente utilizado en el tratamiento clínico de la EA por la escuela de medicina tradicional china de tonificar el yang, y ha creado una serie de preparaciones compuestas clínicamente eficaces como Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang. La aconitina es un importante ingrediente activo del Aconitum carmichaelii. Estudios anteriores han descubierto que la Aconitina tiene efectos farmacológicos como cardiotónico, analgésico, antitumoral e inmunomodulador. Su mecanismo farmacológico está relacionado con la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La glucógeno sintasa cinasa 3 β (GSK-3 β) es una importante cinasa diana descendente que regula negativamente la vía de señalización PI3K. GSK-3 β fosforilada en el sitio Tyr216 es su forma activada, y A β - inducida por la sobreactivación de GSK-3 β se considera una de las causas importantes de daño neuronal en el proceso de la EA. Hasta ahora, no hay pruebas que sugieran que la aconitina pueda aliviar el daño neuronal causado por la hiperfosforilación de GSK-3 β mediada por A β.

Este estudio utilizó un modelo celular inducido por A β 1-40 in vitro para investigar si la aconitina ejerce efectos neuroprotectores en las neuronas SH-SY5Y mediante la regulación del nivel de fosforilación del sitio Tyr216 de GSK-3 β, lo que es útil para comprender el mecanismo molecular del uso de la medicina tradicional china Aconitum para el tratamiento clínico de la EA a nivel molecular.

Tan pronto como 15-20 años o incluso antes de que aparezcan los síntomas típicos de deterioro cognitivo y deterioro conductual de la EA, el A β, que tiene efectos citotóxicos sobre las células nerviosas, ya ha sufrido agregación patológica en los cerebros de los pacientes con EA, pero no hay síntomas evidentes de pérdida de memoria en este momento. El A β tiene una citotoxicidad significativa hacia las células nerviosas, no sólo induciendo estrés oxidativo celular y neuroinflamación, sino también interfiriendo con la apertura de los canales iónicos de la membrana celular, lo que conduce a un desequilibrio de los gradientes de concentración de iones dentro y fuera de la célula, un potencial transmembrana anormal de la membrana celular, y dañando directamente la función de conducción nerviosa colinérgica, dando lugar a trastornos de transmisión de la señal nerviosa colinérgica, así como induciendo directamente la apoptosis neuronal. Cuando los pacientes muestran los típicos trastornos cognitivos y conductuales, las células nerviosas de su cerebro se han perdido en gran medida, y se puede observar una atrofia cerebral significativa en las imágenes cerebrales. En este punto, es difícil lograr una eficacia clínica ideal mediante el uso de fármacos para eliminar la A β, que es también una de las razones por las que la EA ha sido clínicamente difícil de tratar desde su definición formal en 1907. Encontrar fármacos eficaces que puedan aumentar la tolerancia de las células nerviosas a los efectos citotóxicos de las células A β e intervenir con fármacos en las fases tempranas de la patología de la EA es uno de los componentes importantes de un plan integral de farmacoterapia para prevenir eficazmente la progresión sostenida de la EA. El inicio temprano del tratamiento suele implicar que los pacientes requieran un período prolongado de medicación, y los beneficios del tratamiento farmacológico deben sopesarse cuidadosamente con los riesgos de la seguridad de la medicación. Teniendo en cuenta que la medicina tradicional china y sus principios activos suelen tener una buena seguridad y que sus características farmacológicas multiobjetivo son adecuadas para enfermedades crónicas complejas como la EA, la intervención temprana con medicina tradicional china y sus principios activos puede ser una opción potencial razonable.

La Escuela Fu Yang de Medicina Tradicional China valora mucho los principios de tratamiento de calentamiento del yang y eliminación de la estasis sanguínea del Fuzi, y ha logrado buenos resultados en la mejora de los síntomas cognitivos y conductuales en el tratamiento clínico de la EA. La aconitina no sólo es una sustancia farmacológica importante de Aconitum, sino también una causa importante de intoxicación por Aconitum. Por lo tanto, el equilibrio de la medicación en la decocción de Aconitum es complejo, y también es la razón dominante para seleccionar la Aconitina como objeto de investigación. Se ha descubierto en estudios anteriores que la aconitina, como importante componente bioactivo del Aconitum, activa la actividad farmacológica de PI3K. La activación de PI3K puede regular negativamente la activación de GSK-3 β causada por la fosforilación del sitio Tyr216. GSK-3 β está implicada en la generación, agregación y posterior daño neuronal de A β, mientras que A β - mediada por la neuroinflamación y el estrés oxidativo también puede inducir la activación de la fosforilación de GSK-3 β. Además, la sobreactivación de GSK-3 β también puede interrumpir la actividad del importante neurotransmisor acetilcolina, acelerar la degeneración axonal neuronal, obstaculizar el transporte axonal y exacerbar aún más la disfunción cognitiva. Sobre la base de los resultados de la investigación anterior, se puede inferir razonablemente que la aconitina ayuda a mejorar la resistencia de las células nerviosas al efecto citotóxico de A β, y este efecto farmacológico beneficioso está relacionado con su inhibición de la fosforilación de GSK-3 β en el sitio Tyr216 y la activación. Sin embargo, esta especulación requiere pruebas experimentales para confirmar.

En este estudio, se estableció con éxito un modelo de lesión celular incubando células SH-SY5Y con A β 1-40, que se caracterizó por un aumento de los niveles de LDH en el sobrenadante del cultivo celular, acompañado de un aumento significativo de las tasas de apoptosis y necrosis. La aconitina 5 nmol/L no mostró citotoxicidad significativa, pero el pretratamiento de las células SH-SY5Y con aconitina redujo significativamente el daño celular causado por A β 1-40. La liberación de LDH del daño celular se redujo significativamente, y tanto las tasas de apoptosis como de necrosis disminuyeron significativamente. Al mismo tiempo, el nivel de fosforilación de GSK-3 β en el sitio Tyr216 se redujo significativamente, lo que indica que la seguridad celular de la aconitina a esta concentración es aceptable y mejora la capacidad de las células para resistir A β citotoxicidad. Este efecto puede estar relacionado con su inhibición de la fosforilación de GSK-3 β en el sitio Tyr216 y la activación.

En general, se cree que la aconitina tiene cardiotoxicidad. Por ello, para reducir la aconitina en el acónito se utilizan métodos como el remojo en agua limpia, el procesado con vesícula biliar y la cocción repetida al vapor. La hidrólisis de la aconitina se favorece mediante la fritura prolongada. Sin embargo, siguen entrando en el cuerpo humano trazas de aconitina que producen los correspondientes efectos farmacológicos. Existen informes de investigación sobre el mecanismo por el que la aconitina penetra en el sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica. En el transporte a través de la barrera hematoencefálica de los alcaloides de la aconitina interviene un transportador inverso de cationes orgánicos acoplados a protones. Los resultados de este estudio indican que incluso a un nivel de concentración extremadamente bajo de 5 nmol/L, la aconitina puede seguir ejerciendo un efecto neuroprotector sobre las células nerviosas, aumentando significativamente su resistencia al daño citotóxico por A β. Esto sugiere que la eficacia de la fórmula de la medicina tradicional china para calentar el yang y eliminar la estasis sanguínea en el tratamiento de la EA está estrechamente relacionada con la mejora de la resistencia de las células nerviosas a la citotoxicidad de A β por parte de la aconitina. Dada la cardiotoxicidad inherente de la aconitina, es claramente necesario diseñar rigurosos estudios experimentales in vivo para verificar su actividad in vivo en la mejora de la resistencia neuronal al daño citotóxico por A β, garantizando al mismo tiempo la seguridad sin causar cardiotoxicidad.