Estudio bioinformático sobre el pronóstico clínico del cáncer de hígado y la terapia dirigida con medicina tradicional china basada en el cribado de genes patogénicos clave
El cáncer primario de hígado es la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo, y el carcinoma hepatocelular (CHC) es el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. Entre sus factores de riesgo se encuentran principalmente la infección por el virus de la hepatitis B (VHB)/virus de la hepatitis C (VHC), el consumo excesivo de alcohol a largo plazo, el consumo de alimentos contaminados con Aspergillus flavus, la cirrosis hepática causada por diversos motivos y los antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular. El diagnóstico precoz del carcinoma hepatocelular suele basarse en biomarcadores, que se utilizan ampliamente en la práctica clínica. Los biomarcadores proceden principalmente del suero, el plasma, los microARN de los tejidos, los genes mutados, las proteínas, etc. Muchos pacientes diagnosticados de cáncer de hígado suelen encontrarse en una fase tardía irresecable. Tras el tratamiento paliativo, la mediana de supervivencia es de sólo 6-12 meses, y la tasa de supervivencia a 5 años es de sólo 10%. Por lo tanto, el cribado de genes patogénicos clave del cáncer de hígado tiene un importante significado clínico para el diagnóstico precoz y el análisis del pronóstico del cáncer de hígado en pacientes con cáncer de hígado.

El rápido desarrollo de la tecnología de secuenciación de alto rendimiento ha cambiado el modo de investigación de la ciencia biomédica. La secuenciación de genes proporciona una nueva comprensión de las cuestiones de biología tumoral, como la patogénesis de los tumores, y tiene un importante valor de referencia para el diagnóstico, el pronóstico y la selección del tratamiento de los tumores. Los algoritmos bioinformáticos son cruciales para procesar los datos ómicos de alto rendimiento. Este estudio toma como punto de partida la minería de datos de chips de genes de alto rendimiento, introduce el conocimiento de algoritmos bioinformáticos, obtiene conjuntos de datos relacionados con el cáncer de hígado de la base de datos GEO y analiza los genes expresados diferencialmente entre el tejido de cáncer de hígado y el tejido de hígado normal. Además, el cribado de genes patógenos clave del cáncer de hígado a partir de genes expresados diferencialmente, la exploración de las funciones biológicas de los genes clave y su implicación en las vías de señalización, las mutaciones, la infiltración inmune, y su impacto en el pronóstico clínico, y el cribado de posibles medicinas tradicionales chinas para el tratamiento del cáncer de hígado, con el objetivo de proporcionar una referencia teórica y una base científica para el diagnóstico clínico, el tratamiento y el pronóstico del cáncer de hígado.

 

El cáncer de hígado es uno de los más comunes en todo el mundo, con aproximadamente 840000 personas que lo padecen cada año y al menos 780000 muertes debidas a él. China es un gran país con hepatitis. El aumento de la tasa de incidencia de hepatitis ha incrementado el número de pacientes con cáncer de hígado. Aproximadamente 50% de los pacientes con cáncer de hígado en el mundo proceden de China. En la actualidad, el tratamiento del cáncer de hígado precoz incluye principalmente la resección quirúrgica, la ablación por radiofrecuencia y el trasplante de hígado. En la fase intermedia, se suele utilizar una combinación de diversos métodos, como cirugía, ablación por radiofrecuencia, terapia dirigida, inmunoterapia y quimioterapia. El cáncer de hígado es un tumor maligno con una tasa de recurrencia muy elevada. Con métodos de tratamiento radicales como la resección quirúrgica, la tasa de recurrencia en 5 años sigue siendo tan alta como 77%. Por lo tanto, se puede considerar el tratamiento clínico con una combinación de medicina tradicional china y medicina occidental y medicina tradicional china. La medicina tradicional china no tiene un término específico para el cáncer de hígado. Basándose en sus síntomas, a menudo se clasifica como una categoría de enfermedad como "síndrome de diferenciación", "acumulación hepática", "ictericia" e "hinchazón". El tratamiento del cáncer de hígado con la medicina tradicional china incluye el tratamiento del compuesto de la medicina tradicional china, el tratamiento de la unidad de medicina china / medicinas tradicionales chinas patentadas y preparaciones simples, así como el tratamiento externo como la acupuntura y la moxibustión y la aplicación de acupuntos; La combinación de la medicina tradicional china y la medicina occidental incluye principalmente la medicina tradicional china combinada con el tratamiento quirúrgico, la medicina tradicional china combinada con la ablación por radiofrecuencia, la medicina tradicional china combinada con la terapia dirigida, y la medicina tradicional china combinada con quimioterapia, con el fin de reducir las complicaciones, aliviar los efectos secundarios, y retrasar la recurrencia del tumor y la metástasis. Este artículo analiza el conjunto de datos de chips de cáncer de hígado desde el nivel del mecanismo molecular mediante el uso de conocimientos bioinformáticos relacionados, la minería de sus genes patógenos clave, y el análisis de la importancia de los genes clave en el pronóstico del cáncer de hígado. Además, se examinan posibles medicinas tradicionales chinas para tratar el cáncer de hígado mediante el cribado de genes clave. El objetivo de este estudio es proporcionar una base científica y una referencia para el diagnóstico diferencial, el pronóstico y el tratamiento del cáncer de hígado.

Los análisis funcionales GO y de enriquecimiento de vías KEGG revelaron que los genes expresados diferencialmente están implicados principalmente en procesos biológicos como la respuesta inmunitaria, la respuesta inflamatoria y la adhesión celular, en los que intervienen vías de señalización como p53, mTOR, ErbB, etc. La investigación ha demostrado que la reacción entre el antígeno testicular tumoral y la proteína Sal like 4 con células T específicas puede desempeñar un papel importante en el control del cáncer de hígado temprano; La supresión del dominio de oligomerización de unión de nucleótidos 2 en el hígado puede inducir la aparición de cáncer de hígado a través de la inflamación, el daño del ADN y la inestabilidad genómica; El interferón - γ derivado de las células NK puede promover la aparición de cáncer de hígado a través del proceso de transición epitelial mesenquimal de la molécula de adhesión celular en ratones transgénicos VHB; Además, los estudios han demostrado que miR-621 puede aumentar la radiosensibilidad de las células de cáncer de hígado mediante la activación de la vía de señalización p53; La subunidad 4 de actividad del proteasoma altamente expresada puede promover la proliferación de células de cáncer de hígado a través de la vía de señalización mTOR; El antígeno epitelial V-like 1 puede regular al alza la vía de señalización ErbB3-PI3K, promoviendo así la progresión y metástasis del cáncer de hígado.

El análisis de interacción de proteínas identificó 10 genes clave altamente expresados en los tejidos de cáncer de hígado, a saber, CDC20 CCNB2、CCNB1、BUB1、BIRC5、AURKA、TOP2A、NCAPH、CDK1。 El análisis pronóstico de estos 10 genes clave reveló que el grupo de alta expresión de genes clave redujo significativamente la supervivencia global de los pacientes con cáncer de hígado, y estos genes clave se correlacionaron positivamente con los resultados del análisis patológico del cáncer de hígado. La investigación ha demostrado que la expresión de CDC20 en los tejidos de cáncer de hígado es mayor que en los tejidos normales (P<0,05), y los pacientes con cáncer de hígado con alta expresión de CDC20 tienen una tasa de supervivencia global más baja; La investigación ha demostrado que los pacientes con cáncer de hígado con altos niveles de CCNB2 tienen una supervivencia global a 5 años y una supervivencia libre de enfermedad más cortas en comparación con aquellos con bajos niveles de CCNB2; Otros estudios han demostrado que se pueden detectar niveles más altos de BUB1B en los tejidos de cáncer de hígado, y la sobreexpresión de BUB1B se correlaciona positivamente con manifestaciones clínicas y patológicas adversas.

La validación adicional de la expresión y el análisis de mutación de 10 genes clave revelaron que estaban altamente expresados en los tejidos de cáncer de hígado, con niveles de expresión proteica de CDC20, CCNB1, TOP2A y NCAPH que aumentan en diversos grados en los tejidos de cáncer de hígado; Además, hay un cierto grado de mutación en los genes clave en los tejidos de cáncer de hígado, y los pacientes de cáncer de hígado que portan este gen clave mutado tienen un peor pronóstico. El análisis de la infiltración de células inmunitarias de los genes clave reveló que la expresión de los genes clave está positivamente correlacionada con el grado de infiltración de células B, células T CD8+, células T CD4+, macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. Yang Gang et al. utilizaron inmunohistoquímica para detectar el nivel de expresión proteica de CDC20 en tejidos de cáncer de hígado, y los resultados mostraron que se observaba una alta expresión de CDC20 en el 59,2% de las muestras de carcinoma hepatocelular. Rong Min Hua et al. encontraron que el ARNm y la proteína de CCNB1 están sobreexpresados en los tejidos de carcinoma hepatocelular, y CCNB1 puede participar en el ciclo celular de HCC mediante la regulación de la replicación del ADN. Estos resultados indican que los resultados predichos en este artículo tienen una buena fiabilidad y precisión.

Los resultados del cribado de fármacos terapéuticos potenciales descubrieron que CCNB1, BIRC5, CDK1, y CDC20 cribaron un gran número de medicinas tradicionales chinas, y CDK1, CCNB1, BIRC5, y TOP2A ligaron un gran número de ingredientes terapéuticos naturales potenciales. CDK1, CCNB1 y BIRC5 pueden ser dianas universales para la terapia farmacológica. La artemisia annua, el galangal y la hierba de invierno pueden actuar sobre 2-3 genes clave y son potenciales medicinas tradicionales chinas para tratar el cáncer de hígado. La investigación ha demostrado que la artemisinina es el ingrediente activo en Artemisia annua, que puede regular la proliferación, la apoptosis y la angiogénesis de las células de cáncer de hígado a través de diversas vías como EGFR; El ingrediente eficaz de galangal es galangina, que puede prevenir el carcinoma hepatocelular a través del estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis dependiente de las mitocondrias; hierba de invierno puede aumentar la sensibilidad del cáncer de hígado a los efectos contra el cáncer de sorafenib apuntando a la vía AKT. Según la teoría de la medicina tradicional china, la principal patogénesis del carcinoma hepatocelular es la "estasis sanguínea", la "toxicidad" y la "deficiencia". La medicina tradicional china desempeña un papel de apoyo al organismo, eliminando el mal, atacando las toxinas y luchando contra el cáncer a nivel molecular, logrando un estado de equilibrio entre el yin y el yang en el organismo. En comparación con el tratamiento tradicional de la medicina occidental, la medicina tradicional china presenta ventajas potenciales en el tratamiento del carcinoma hepatocelular, que se reflejan en los escasos efectos secundarios, la baja incidencia de reacciones adversas, el crecimiento lento del tumor, la reducción de la recurrencia y la metástasis, la mejora de la calidad de vida de los pacientes y la prolongación del ciclo de supervivencia.

En resumen, este estudio descubrió que la aparición y el desarrollo del cáncer de hígado tienen las características de múltiples genes, vías y funciones. Se examinaron y obtuvieron un total de 10 genes clave para la patogénesis del cáncer de hígado; Los niveles de expresión de estos genes y sus productos proteicos son elevados en pacientes con cáncer de hígado, y están estrechamente relacionados con el mal pronóstico del cáncer de hígado y el grado de infiltración de células inmunes; La exploración adicional reveló 36 potenciales medicinas tradicionales chinas para el tratamiento específico del cáncer de hígado, incluyendo artemisia annua, galangal, y hierba de invierno, así como 105 ingredientes activos naturales. Los resultados de este artículo pueden proporcionar una base científica para el diagnóstico clínico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer de hígado.