Exploración del mecanismo de Fuzi Ganjiang en la prevención de la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión a partir de la farmacología de red y experimentos in vitro.
La cardiopatía isquémica (CI) es la enfermedad cardiaca con mayor tasa de incidencia, discapacidad y mortalidad en China. Con el rápido desarrollo de la economía social y el envejecimiento de la población, la CIH aparece cada vez más joven y la tasa de incidencia aumenta año tras año. La lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (MI/RI) es un fenómeno inevitable durante el tratamiento de la cardiopatía isquémica, que conduce a la expansión del área de infarto de miocardio y a la arritmia. La MI/RI es un problema urgente que debe resolverse en la medicina moderna, pero aún no existe ningún fármaco específico.
La MI/RI pertenece a la categoría de obstrucción torácica de la medicina tradicional china. La medicina tradicional china hace hincapié en un enfoque holístico y tiene experiencia y ventajas únicas en el tratamiento de la obstrucción torácica. Estudios anteriores han demostrado que la medicina tradicional china tiene buenos efectos terapéuticos en el tratamiento de la obstrucción torácica, como Sini Tang, Yiqi Huoxue Tang y Gualou Xiebai Tang. Aconiti Lateralis Radix Preparata Zingiberis Rhizama (AZ) es el fármaco principal de Sini Tang. Estudios anteriores de nuestro grupo de investigación han demostrado que el grupo AZ tiene el mejor efecto terapéutico tras el desmontaje del Sini Tang, pero su mecanismo específico aún no está claro. Además, nuestro grupo de investigación también ha demostrado que la combinación de AZ puede reducir la tasa de apoptosis de las células miocárdicas durante el IM/RI, pero aún no se ha estudiado su mecanismo específico. Debido a la compleja composición y al mecanismo de acción poco claro de la AZ, se dificulta seriamente su aplicación clínica y el desarrollo de nuevos fármacos. Por lo tanto, es urgente estudiar el mecanismo del efecto anti IM/RI de la AZ.
La farmacología de redes es una herramienta importante para analizar las fórmulas de la medicina tradicional china. La farmacología de redes se ha utilizado ampliamente para analizar los procesos biológicos y las vías de señalización de los tratamientos de enfermedades con compuestos de la medicina tradicional china. Para investigar el mecanismo de acción de AZ contra MI/RI, este estudio pretende utilizar la farmacología de redes para predecir el mecanismo de acción de AZ contra MI/RI, y verificar los resultados predichos de la farmacología de redes mediante estudios in vitro, sentando una base de investigación para el próximo desarrollo de AZ.

 

La lesión por isquemia-reperfusión miocárdica pertenece al ámbito de la obstrucción torácica y el dolor de corazón en la medicina tradicional china. La aparición de obstrucción torácica suele estar relacionada con factores como la invasión de patógenos fríos, la pérdida de control emocional y la vejez y debilidad física. El fuzi y el jengibre seco tienen propiedades medicinales calientes y son medicamentos representativos para calentar el cuerpo. El fuzi sin jengibre seco no es caliente, y el AZ combinado con el calentamiento del cuerpo tiene mejores efectos terapéuticos. Al mismo tiempo, la AZ se utiliza para tratar la obstrucción torácica porque tiene el efecto de calentar el yang y promover la circulación sanguínea. Calentar el yang se refiere a mejorar el metabolismo energético de las células miocárdicas, mientras que promover la circulación sanguínea se refiere a relajar los vasos sanguíneos. La AZ puede mejorar el metabolismo energético y relajar los vasos sanguíneos para ejercer efectos terapéuticos. Para verificar si la AZ trata el IM/RI mejorando el metabolismo energético y relajando los vasos sanguíneos, elegimos la farmacología de redes para predecir los procesos biológicos y los mecanismos específicos de los efectos anti IM/RI de la AZ.

Mediante el uso de la farmacología de redes para analizar los ingredientes activos en AZ y construir una red de objetivos de ingredientes activos, se identificaron los principales componentes clave de la red como aconitina en Aconitum carmichaelii, β - sitosterol y 10 gingerol en jengibre seco. Estudios farmacológicos modernos han demostrado que la aconitina tiene efectos cardiotónicos y antiarrítmicos; el β - sitosterol tiene efectos antioxidantes y antitumorales; el 10 gingerol tiene propiedades antiinflamatorias y mejora la viabilidad de las células miocárdicas en lesiones por H/R. Estos resultados indican que los componentes predichos son probablemente los ingredientes activos clave en la actividad anti IM/RI de AZ.

Se identificaron diez procesos biológicos clave mediante el análisis GO-BP de dianas clave. La regulación positiva del proceso de biosíntesis del óxido nítrico, la regulación negativa del proceso de apoptosis, la respuesta al estrés oxidativo, el impacto de la vía de señalización de la apoptosis en el daño del ADN, la vía de señalización mediada por lipopolisacáridos y otros procesos biológicos están interrelacionados con la vasodilatación, la apoptosis, la inflamación y el daño oxidativo. La investigación ha demostrado que la reducción de la apoptosis celular, la respuesta inflamatoria, el daño oxidativo y la promoción de la vasodilatación pueden aliviar el IM/RI. Los resultados GO-BP predichos por la farmacología de red son básicamente coherentes con los informes de la literatura conocida sobre MI/RI, lo que indica que sus resultados tienen cierta viabilidad. Mientras tanto, este estudio también encontró que AZ puede aumentar la tasa de supervivencia de las células RVEC con H / R lesión, reducir la tasa de apoptosis, y el daño oxidativo.

Con el fin de explorar más a fondo el mecanismo de AZ anti MI/RI, el análisis de la vía de señalización KEGG reveló que AZ anti MI/RI ejerce principalmente efectos terapéuticos a través de la vía de señalización HIF, la vía de señalización PI3-AKT y la vía de señalización TNF, que se consideran vías de señalización potenciales para AZ anti MI/RI. La vía de señalización HIF desempeña un papel importante durante el IM/RI. El factor inducible por hipoxia HIF α se activa al detectar hipoxia en el organismo, y el HIF α activado aumenta la expresión descendente de VEGF y eNOS. El VEGF es un inductor de la angiogénesis que puede promover la proliferación de células endoteliales y mejorar la homeostasis vascular. La óxido nítrico sintasa eNOS puede promover la liberación de NO, lo que conduce a la vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo arterial. La activación del VEGF y la eNOS durante la hipoxia del tejido miocárdico puede promover la vasodilatación y la angiogénesis, proporcionando oxígeno suficiente al tejido miocárdico. La vía de señalización PI3K-AKT reduce la apoptosis de los cardiomiocitos durante el IM/RI. La vía de señalización del TNF reduce la respuesta inflamatoria durante el IM/RI. Estudios anteriores también han demostrado que la promoción de la vasodilatación a través de la vía de señalización HIF, la mejora del metabolismo energético de las células miocárdicas a través de la vía de señalización PI3K-AKT y la reducción de la respuesta inflamatoria a través de la vía de señalización TNF son vías de señalización importantes para el tratamiento del IM/RI. La AZ tiene el efecto de calentar el yang y promover la circulación sanguínea, entre los cuales el calentamiento del yang se refiere a la mejora del metabolismo energético miocárdico y la reducción de la apoptosis de las células miocárdicas. Se ha confirmado que promueve la vasodilatación y ejerce efectos terapéuticos, pero aún no está claro. En este estudio, se confirmó que la AZ puede estimular la vía HIF α/VEGF/eNOS, aumentar la expresión de las proteínas HIF α, VEGF y NOS en células RVEC dañadas por H/R y promover la vasodilatación y la proliferación de células endoteliales. Cabe destacar que el efecto terapéutico del grupo de dosis alta no es significativo en el índice WB, lo que puede deberse al gradiente de dosis poco razonable que establecimos y a los efectos tóxicos de los principios activos del Aconitum. El equipo de investigación prestará atención a esta cuestión en futuros estudios.

En resumen, este estudio obtuvo 16 principios activos y 171 dianas terapéuticas de la AZ; el análisis gráfico reveló que AKT1, IL6 y TNF son dianas potenciales; el análisis de enriquecimiento GO reveló que la AZ puede ejercer efectos terapéuticos a través de la apoptosis, la inflamación y la vasodilatación; El análisis KEGG reveló que la AZ puede ejercer efectos terapéuticos a través de la vía de señalización PI3K-AKT, la vía de señalización TNF y la vía de señalización HIF; Los estudios in vitro han descubierto que la AZ puede aumentar la tasa de supervivencia, reducir la tasa de apoptosis y el daño oxidativo de las células RVEC dañadas por H/R; Aumenta la expresión de las proteínas HIF-α, VEGF y eNOS. La AZ activa la vía de señalización HIF/VEGF/eNOS para reducir el daño oxidativo y la apoptosis de las células endoteliales, promover la vasodilatación/ proliferación de células endoteliales y ejercer efectos contra la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, lo que concuerda con los resultados predichos por la farmacología de red. La AZ puede promover la vasodilatación y la proliferación de células endoteliales a través de la vía de señalización HIF para ejercer efectos terapéuticos, proporcionando una base de investigación para un mayor desarrollo de la AZ.