Exploración del mecanismo de acción de la fórmula Canmei en el tratamiento del cáncer colorrectal a partir de la farmacología de redes, el acoplamiento molecular y la verificación experimental.
El cáncer colorrectal (CCR) se considera el tercer cáncer más frecuente en hombres, el segundo en mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. La tasa de incidencia y la mortalidad del cáncer colorrectal están aumentando rápidamente, sobre todo en los países de ingresos bajos y medios. Se calcula que para 2030 la carga mundial de cáncer colorrectal aumentará en 60%, con más de 2,2 millones de nuevos casos y 1,1 millones de muertes por cáncer. Los métodos de tratamiento tradicionales incluyen cirugía, medicación, quimioterapia, etc., pero la tasa de supervivencia global no es la ideal.
Se ha demostrado clínicamente que la medicina tradicional china es un importante fármaco antitumoral. Estudios anteriores han demostrado que la combinación de la medicina tradicional china con la quimioterapia o la radioterapia puede mejorar significativamente la tasa de supervivencia de los pacientes durante 1-3 años, reducir las reacciones adversas, mejorar la calidad de vida y prolongar el tiempo de supervivencia. Es un método especialmente importante para tratar el cáncer colorrectal. No existe un registro exacto del nombre del cáncer colorrectal en los libros de medicina antiguos, y en la actualidad se clasifica mayoritariamente como "hemorroides anales", "viento intestinal", "acumulación" y otras categorías. El Compendio de Materia Médica registra: "Cuando el viento intestinal hace fluir la sangre, sofreír los gusanos de seda para quitarles la boca y las patas, asar uno o dos trozos de carne de ciruela negra cada uno y molerlos hasta hacerlos polvo. Tomar cien píldoras cada vez, con sopa blanca antes de comer, tres veces al día". Entre ellos, los gusanos de seda tienen una naturaleza suave, un sabor salado y acre, y se utilizan para disipar el viento, detener el sobresalto y dispersar la flema y los nódulos en los meridianos del hígado, los pulmones y el estómago; el Ume tiene una naturaleza plana, un sabor agrio y astringente, y pertenece a los meridianos del hígado, el bazo, los pulmones y el intestino grueso. Puede tensar los pulmones, astringir los intestinos y eliminar la putrefacción. Los dos medicamentos se separan para eliminar el yin y el yang, y se recoge el polvo agrio y picante. Por lo tanto, la fórmula se denomina decocción de Canmei (CMF). La investigación ha demostrado que el extracto de CMF tiene un efecto preventivo y terapéutico sobre los pólipos intestinales adenomatosos inducidos por AOM/DSS en ratones, y puede reducir significativamente la incidencia de pólipos adenomatosos en ratones AOM/DSS.
La farmacología de redes es una nueva disciplina que explora la interacción entre los fármacos y el organismo desde una perspectiva sistémica y holística. Con el fin de explorar los ingredientes activos potenciales y los mecanismos moleculares de las fórmulas de la medicina tradicional china para ejercer sus efectos terapéuticos, esta disciplina se basa en métodos modernos de investigación bioinformática y analiza en profundidad los mecanismos sinérgicos entre las redes de componentes, dianas de componentes y enfermedades diana, reflejando las características de los efectos multicomponente y multiobjetivo de las fórmulas de la medicina tradicional china y destacando las ventajas sobresalientes de la sistematicidad y el holismo. Los estudiosos han utilizado métodos de farmacología de redes para explorar el posible mecanismo de acción de la CMF contra el adenoma colorrectal (CCR), pero no hay informes de investigación sobre el mecanismo de acción de la CMF contra el CCR utilizando métodos de farmacología de redes. Este estudio utiliza métodos de investigación de farmacología de redes para explorar las vías de señalización a través de las cuales el CMF ejerce sus efectos, proporcionando nuevas ideas para el mecanismo de acción de la terapia multicomponente y multiobjetivo del CMF.

 

En este estudio se analizó sistemáticamente el posible mecanismo de acción del CMF en el tratamiento del cáncer colorrectal basándose en la farmacología de redes, el acoplamiento molecular y la verificación experimental. Se construyó una red de dianas de principios activos de Bombyx mori y Ume nigra para predecir posibles dianas y vías de señalización. A través del análisis topológico de datos, se encontró que la quercetina y el kaempferol pueden desempeñar un papel crucial en el tratamiento del cáncer colorrectal con CMF.

Las investigaciones han demostrado que la quercetina tiene actividades farmacológicas como antiinflamatoria, antioxidante, antiagregación plaquetaria, antitumoral e inmunosupresión. Puede promover la apoptosis celular y la autofagia, así como inhibir la angiogénesis y la inflamación para suprimir la progresión del cáncer colorrectal. Induce la apoptosis celular mediante la inhibición de vías de señalización como MAPK/Erk, PI3K/Akt y NF - κ B. El flavonol natural naftol tiene diversas actividades farmacológicas como antibacteriana, antiinflamatoria, antioxidante y antitumoral, y actualmente se está utilizando en la quimioterapia del cáncer. Los resultados de las investigaciones realizadas coinciden básicamente con los resultados previstos, lo que indica que los principales principios activos del CMF tienen un efecto terapéutico definitivo en la prevención y el tratamiento del cáncer colorrectal.

Los resultados del análisis de la red de interacción de proteínas PPI muestran que los genes diana potenciales para la prevención y el tratamiento del cáncer colorrectal por CMF incluyen TP53, AKT1, MAPK8, MAPK1, JUN e IL6. TP53 es una proteína supresora de tumores que regula estrictamente el crecimiento celular promoviendo la apoptosis celular y la reparación del ADN. Las investigaciones han demostrado que la mutación de TP53 puede provocar una proliferación anormal de las células cancerosas y la progresión del tumor en pacientes con cáncer colorrectal. AKT1 (AKT) es una diana fundamental en la vía de señalización PI3K/AKT, implicada en el crecimiento, la proliferación, la apoptosis, el metabolismo, la resistencia a los fármacos tumorales y el escape inmunitario de las células tumorales. MAPK1 y MAPK8 son miembros de la familia de las MAP cinasas. La MAP quinasa, como punto de integración de diversas señales bioquímicas, participa en varios procesos celulares como la diferenciación, la proliferación, la regulación transcripcional, etc. Los resultados experimentales han demostrado que miR-422A inhibe la proliferación de células de cáncer de colon dirigiéndose a MAPK1 y AKT1. C-jun es una proteína del gen JUN, y los pacientes de cáncer colorrectal muestran susceptibilidad a c-jun, que está estrechamente relacionada con la tasa de supervivencia. La IL-6 es una citocina clave en la respuesta inflamatoria aguda, implicada en la patogénesis de diversas enfermedades inflamatorias crónicas, incluido el cáncer. Las citocinas de la familia IL-6 se han identificado como biomarcadores para detectar el cáncer. En resumen, los objetivos efectivos de los ingredientes de CMF interactúan con los objetivos de la enfermedad del cáncer colorrectal, aprovechando plenamente las ventajas únicas de la medicina tradicional china en el tratamiento del cáncer colorrectal con múltiples componentes y objetivos.

Los análisis funcionales GO y de enriquecimiento de vías KEGG revelaron que el CMF está implicado en procesos biológicos como la proliferación celular, el ciclo celular, la apoptosis, la transducción de señales, el estrés oxidativo y la regulación de la actividad de la proteína serina/treonina quinasa; el número de genes enriquecidos en las vías del cáncer, la vía de señalización IL-17, la vía de señalización PI3K-AKT, la vía de señalización HIF-1 y otras vías es el más alto, lo que indica que estas vías pueden desempeñar un papel importante en el mecanismo de la terapia CMF para el cáncer colorrectal.
Las citocinas son importantes mediadores inflamatorios para el crecimiento y la invasión del cáncer. La IL-17 es la principal citocina producida por las células Th17, que puede inducir a neutrófilos y macrófagos a producir citocinas y quimiocinas inflamatorias. Participa en diversos procesos, como la defensa del huésped, la reparación de tejidos, la patogénesis de enfermedades inflamatorias y la progresión del cáncer, y desempeña un papel clave en los tumores malignos humanos. En el intestino, la señalización de la IL-17 promueve la formación de adenomas al potenciar la proliferación y la supervivencia de las células intestinales con mutaciones Apc, deteriorar la función de barrera intestinal, activar la respuesta de la IL-17 dentro de los tumores y promover el crecimiento tumoral. Además, la movilización de granulocitos por citoquinas y quimioquinas inducida por la IL-17 inhibe las células, promoviendo la angiogénesis y suprimiendo la inmunidad antitumoral. La vía de señalización clásica de la autofagia PI3K/AKT/mTOR interviene en el crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la apoptosis, el metabolismo, así como en la resistencia a los fármacos tumorales y el escape inmunitario de las células tumorales. La activación de esta vía de señalización es un sello distintivo del desarrollo del cáncer. Las mutaciones en la activación de la vía de señalización PI3K son comunes en el cáncer de mama avanzado, el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal y otros cánceres sólidos, y la tasa de mutación puede aumentar en 30%~60%. Los ingredientes activos del CMF pueden afectar a la aparición y el desarrollo del cáncer colorrectal mediante la regulación de múltiples vías, proporcionando nuevas ideas para el tratamiento clínico.
Los resultados del acoplamiento molecular del "objetivo del ingrediente activo" mostraron que los ingredientes activos principales del CMF, la quercetina y el kaempferol, mostraron una buena afinidad con los objetivos clave, y la conformación del sitio de unión fue estable con una fuerte capacidad de unión, verificando aún más la predicción de la farmacología de red en este estudio.
Sobre la base de los resultados de la investigación anterior, se seleccionó el ingrediente activo principal quercetina como el experimento celular posterior para explorar su mecanismo potencial en profundidad. Los resultados experimentales mostraron que la intervención de diferentes concentraciones de quercetina en células HCT116 puede inhibir significativamente la proliferación celular y promover la apoptosis, reducir la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y aumentar la expresión de la proteína proapoptótica BAX. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (P<0,05).
El análisis del mecanismo potencial de la CMF en la prevención y el tratamiento del cáncer colorrectal desde la perspectiva de la biología de sistemas está en consonancia con las características de la medicina tradicional china que utiliza la medicina china compuesta con múltiples objetivos, vías y sistemas para regular el organismo y prevenir las enfermedades en su conjunto. También ayuda a revelar la connotación científica del compuesto de medicina tradicional china y a orientar el desarrollo de nuevos fármacos de medicina china. La medicina tradicional china tiene amplias perspectivas en la prevención y el tratamiento de tumores, pero existen ciertas limitaciones en los métodos de investigación de la farmacología de red, y todavía se necesitan experimentos multidimensionales para una mayor verificación en la etapa posterior.