¿Cuáles son las normativas extranjeras sobre materias primas de nicotinamida mononucleótido?

El mononucleótido de beta-nicotinamida (NMN) es la actual materia prima "Netflix". La Administración Estatal de Supervisión y Regulación del Mercado (SAMSAR), en su "Respuesta a la Recomendación nº 1067 de la Cuarta Sesión de la XIII Asamblea Popular Nacional", apoya la investigación básica sobre NMN y productos relacionados, y orienta el desarrollo estandarizado de NMN y productos relacionados.
Actualmente, los productos NMN que circulan en China se venden principalmente en la modalidad de comercio electrónico transfronterizo, y con el desarrollo del mercado, cada vez hay más direcciones de investigación científica implicadas. A continuación, presentaremos la escala del mercado, la composición de las materias primas, las normativas extranjeras, las declaraciones de eficacia, la seguridad, etc., y también esperamos que los consumidores comprendan con mayor claridad el desarrollo de los NMN en el extranjero.
1. El tamaño del mercado de la empresa de investigación de mercado de EE.UU. (GlobeNewswire) los datos muestran que las ventas mundiales de materias primas NMN mercado en 2022 se estima en 280 millones de dólares EE.UU., y se prevé que para 2028, las ventas de materias primas NMN llegará a 496 millones de dólares EE.UU., una tasa de crecimiento anual compuesto de 10,0% [1]. Entre los principales proveedores se encuentran GeneHarbor, Herbalmax, la japonesa Shinkowa y EffePharm. La cuota combinada de materias primas de los cuatro alcanzó una cuota de mercado de 83%.

China como el mayor mercado consumidor de NMN, según los datos de AiMedia Data Center, el tamaño del mercado de alimentos que contienen ingredientes NMN alcanzó los 5,106 billones de yuanes en 2020, un crecimiento interanual de 34,87%, y se espera que suba a 27,013 billones de yuanes en 2023 con una tasa de crecimiento de casi 70,25%, con una tasa de crecimiento relativamente rápida de la industria [2]. El tamaño del mercado y la tasa de crecimiento se muestran en la siguiente figura.

Los datos anteriores muestran que los actuales proveedores de materias primas son básicamente de empresas chinas, lo que demuestra plenamente que las materias primas chinas en el ámbito mundial de la existencia de una gran ventaja competitiva. Con la profundización continua de nuestra investigación básica, puede convertirse en una variedad principal de materias primas de suplementos dietéticos exportados de China, y también convertirse en una encarnación concreta de la estrategia de "ir al extranjero" de alimentos saludables de China. Además, el tamaño del mercado chino es también el mayor del mundo, lo que demuestra plenamente que si el NMN se utiliza como nuevo ingrediente alimentario o ingrediente de alimentos saludables en el futuro, podrá satisfacer mejor las necesidades de los consumidores.
2.Materia prima β-nicotinamida mononucleótido (NMN) es un nucleótido derivado de la ribosa y la nicotinamida.NMN es la sustancia precursora de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +).
Los estudios han demostrado que los mamíferos no pueden ingerir NAD+ directamente y, para mantener la homeostasis de NAD+ en el organismo, la biosíntesis de NAD+ en los mamíferos depende principalmente de la vía de remediación de la nicotinamida, en la que intervienen precursores como la NAM y el ácido ribonucleico nicotinamídico (ARNN) [3].
Actualmente, los precursores del ácido ribonucleico de nicotinamida incluyen principalmente los dos compuestos siguientes: β-nicotinamida mononucleótido (NMN) y nicotinamida ribósido (NR), y sus correspondientes fórmulas estructurales se muestran a continuación.

De la fórmula estructural anterior se desprende que el NMN sólo tiene un grupo fosfato más que el NR, y las demás estructuras son más o menos iguales. Se ha demostrado que el NR es convertido en NMN por las nucleósido quinasas nicotinamidas (NRKs) después de entrar en la célula.
En los mamíferos, el NMN se genera a partir de la Nicotinamida (Nam) catalizada por la Nampt y posteriormente el NMN es catalizado por la Nicotinamida mononucleótido adenosina transferasa (Nmnat) para generar NAD+.
El NMN extracelular necesita ser desfosforilado a nicotinamida ribósido (NR) para entrar en el hepatocito intracelular. Tras entrar en el intracelular, el NR es fosforilado por la nicotinamida ribosido cinasa (NRK1) para generar NMN, que posteriormente se combina con ATP para generar NAD+.
El NMN se convierte en NAD+ en el cuerpo humano para desempeñar sus funciones fisiológicas, como la activación de la enzima Sirt1 (histona desacetilasa, también conocida como proteína reguladora del silenciamiento) dependiente del sustrato de NAD+, la regulación de la supervivencia y la muerte celular, y el mantenimiento del estado redox, entre otras [4]. [4].
Los métodos actuales para la preparación de NMN pueden dividirse en dos categorías principales: síntesis química y métodos biológicos. El método de síntesis química se ha estudiado anteriormente y se sintetiza principalmente mediante diferentes pasos sintéticos utilizando nicotinamida, tetraacetil ribosa, etc. como materias primas. En comparación con el método de síntesis química, la preparación de NMN por método biológico presenta las ventajas de una ruta técnica sencilla, un funcionamiento cómodo, una protección medioambiental ecológica y un bajo coste de producción.
En la actualidad, la síntesis enzimática de NMN se basa principalmente en la generación de NMN por nicotinamida fosforribosil pirofosfato (PRPP) y nicotinamida como sustratos catalizados por nicotinamida fosforribosiltransferasa (Nampt o Namprt). El rendimiento de NMN se puede aumentar mediante la construcción de la mutación de NAMPT por medios artificiales o utilizando las bacterias modificadas genéticamente que contienen NAMPT para realizar la transformación eficiente de la síntesis [5].
3. Regulaciones extranjeras β-nicotinamida mononucleótido (NMN) y nicotinamida mononucleósido (NR) son sustancias precursoras de NAD+. Como ingredientes alimentarios o ingredientes de suplementos dietéticos, sus requisitos en las normativas extranjeras se resumen en la siguiente tabla.

Como puede verse, el NR está básicamente aprobado como ingrediente alimentario en la UE, EE.UU. y Japón, y equivale a una fuente de vitamina B3 (niacina).El NMN está regulado como ingrediente alimentario en Japón y EE.UU. El NMN/NR está regulado como producto natural para la salud en Canadá.
También hay muchas empresas chinas que están solicitando nuevos ingredientes dietéticos (New Dietary Ingredient, NDI) a la FDA, lo que puede verse en el sitio web de la FDA, como se muestra a continuación [6].

Como puede verse, ambas solicitudes, numeradas 1234 y 1240, son solicitudes NMN, y la FDA ha respondido a esta solicitud en consecuencia.
También vemos que hay una serie de productos NMN comercializados en EE.UU. Esto se puede ver en los documentos de solicitud de la FDA sobre declaraciones de estructura/función, como se muestra a continuación [7].

Esta información parece contradecir la solicitud de NDI, que es una característica de la normativa estadounidense que regula los suplementos dietéticos. Según la normativa de la FDA sobre solicitudes de NDI, los ingredientes que se hayan comercializado en EE.UU. antes del 15 de octubre de 1994 pueden comercializarse directamente sin necesidad de solicitar un NDI. Si no se puede confirmar, se puede solicitar la presentación de una IDN. Por lo tanto, muchas empresas pueden pensar que este ingrediente se ha comercializado en el mercado estadounidense antes del 15 de octubre de 1994, por lo que no necesitan solicitar la presentación de un IDN.
4. Afirmaciones funcionales En los últimos años, ha habido un número creciente de estudios sobre las funciones biológicas del NMN [8,9-18], tales como: la mejora de la fisiopatología relacionada con la edad y las condiciones de la enfermedad, la reducción significativa del deterioro fisiológico relacionado con la edad, la mejora del estado energético celular, el sistema nervioso y la cognición cerebral (Alzheimer), etc., y ha mostrado buenos resultados en la mejora de las enfermedades del corazón, la diabetes y muchas otras condiciones de la enfermedad. Organizado como se muestra en la tabla siguiente.

Descargamos una aplicación de estructura/función para Swanson Health Products, NMN en la FDA estadounidense [19], de la que se muestra una captura de pantalla a continuación:

La traducción afirma lo siguiente (1) El NMN es un precursor del NAD+ y es esencial para la salud celular. (2) Metabolismo energético. (3) Puede favorecer niveles saludables de azúcar en sangre y la función metabólica. Sin embargo, la mayoría de las afirmaciones funcionales relacionadas proceden de experimentos con animales, por lo que sólo puede afirmarse provisionalmente que el NMN tiene cierta eficacia relevante, que aún debe confirmarse mediante una validación completa posterior, que incluya la validación humana y otros trabajos exhaustivos.
5. Seguridad e investigación clínica Como se ha mencionado anteriormente, la seguridad es un indicador importante de los alimentos, y el NMN ha sido aprobado como ingrediente alimentario en los principales países y regiones de todo el mundo, por lo que su seguridad ha sido comprobada, y el NMN, como nuevo ingrediente, ha sido aprobado como ingrediente alimentario en Japón, y puede utilizarse como ingrediente de suplementos dietéticos en otros países y regiones, lo que significa que su seguridad ha sido comprobada. El NMN, como nuevo ingrediente, ha sido aprobado como ingrediente alimentario en Japón, y puede utilizarse como ingrediente de complementos dietéticos en otros países y regiones importantes, lo que indica que su seguridad ha sido verificada hasta cierto punto.
Sin embargo, aún faltan datos sobre la seguridad en seres humanos, y muchos ensayos clínicos con NMN en todo el mundo implican evaluaciones de seguridad y otras evaluaciones funcionales relacionadas. Hemos recopilado una lista de estudios clínicos con NMN en todo el mundo, y los resultados se muestran en la tabla siguiente.

Como se desprende de los 28 estudios clínicos mencionados, 10 estudios clínicos trataban sobre la seguridad. Se cree que los datos de seguridad de NMN también se presentarán en un futuro próximo.
En resumen, el β-nicotinamida mononucleótido (NMN) y la nicotinamida mononucleósido (NR), como sustancias precursoras del NAD+, se han vendido sólo como materiales de investigación científica para organizaciones de investigación y caros en los últimos años.
En los últimos años, ciertas biotecnologías han mejorado la absorción y la actividad del NMN en el cuerpo humano, y se ha reducido su coste de producción. Los experimentos con animales han verificado preliminarmente su amplia gama de eficacia, y ha empezado a surgir gradualmente en el campo de los suplementos dietéticos en países extranjeros, pero la falta de datos experimentales en seres humanos no ha proporcionado todavía un apoyo completo a sus datos básicos de investigación.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.