Identificación de glucósidos feniletanólicos de la peonía apestosa y estudio del mecanismo de acción in vitro contra el adenocarcinoma de pulmón humano en células A549
El cáncer de pulmón es un tumor maligno que se produce en la mucosa y las glándulas bronquiales. Según los datos proporcionados por el Centro Nacional del Cáncer, en 2022, la tasa de incidencia del cáncer de pulmón en China será de 10,6%, y la tasa de mortalidad será de 24%, ocupando el primer lugar en la tasa de mortalidad de tumores malignos en China, y la proporción de pacientes femeninos aumentará año tras año y tenderá a ser más joven. La medicina tradicional china, debido a sus ventajas multicomponente y multiobjetivo, puede retrasar la progresión tumoral, aumentar la sensibilidad de las células tumorales a la radioterapia y la quimioterapia, reducir las infecciones postoperatorias y minimizar las reacciones adversas causadas por la radioterapia y la quimioterapia a través de diversas vías, logrando así el objetivo de prevenir y tratar la recidiva tumoral y la metástasis, y los tumores estables a largo plazo. La peonía apestosa es una eficaz medicina tradicional china descubierta en la medicina popular de Hunan para el tratamiento de tumores malignos, y ha sido seleccionada a través de más de 40 años de práctica repetida de investigación clínica y científica. La peonía apestosa es de naturaleza suave, sabor acre y amargo, y tiene los efectos de "disipar el viento y la humedad, desintoxicar y dispersar la estasis sanguínea, reducir la hinchazón y el dolor". Se utiliza ampliamente en el tratamiento de diversos tumores en la región de Hunan, especialmente el cáncer de pulmón. Sin embargo, aún no están claros los ingredientes y mecanismos eficaces de la peonía apestosa en el tratamiento antitumoral. En los experimentos preliminares del grupo de investigación, se descubrió que la Paeonia lactiflora es rica en glucósidos feniletanólicos y tiene una buena actividad antitumoral. En este estudio, seguiremos identificando los glucósidos feniletanólicos de Paeonia lactiflora y exploraremos su mecanismo de inhibición de la proliferación de células A549 in vitro, con el fin de seguir estudiando el efecto antitumoral y el mecanismo de los glucósidos feniletanólicos de Paeonia lactiflora y sentar las bases para el desarrollo de preparados de medicina tradicional china eficaces y de baja toxicidad.

El cáncer de pulmón es un tumor maligno que se produce en la mucosa y las glándulas bronquiales, perteneciente a las categorías de "acumulación pulmonar" y "roca pulmonar" de la medicina tradicional china. Los expertos médicos contemporáneos creen que el continuo aumento del cáncer de pulmón se debe a la contaminación ambiental o al tabaquismo a largo plazo, que conducen a la acumulación de patógenos tóxicos en los pulmones. El movimiento qi de los pulmones se interrumpe, y la combinación de toxinas y qi y sangre conduce a la acumulación pulmonar a lo largo del tiempo. El mecanismo patológico más básico es la consolidación de la toxina del cáncer, la flema y la estasis sanguínea, siendo una combinación de deficiencia y exceso los principales cambios patológicos. Basándonos en la experiencia del profesor Ouyang Qi, reputado médico de medicina tradicional china y heredero de la escuela de enfermedades diversas de Hu Xiang Ouyang, en el tratamiento del cáncer de pulmón y la prevención de la recidiva postoperatoria, creemos que la etiología y la patogénesis del cáncer de pulmón se deben a la invasión de toxinas patógenas, qi positivo insuficiente que conduce a la pérdida de la función pulmonar, la acumulación de flema y el estancamiento en el tiempo, lo que resulta en una deficiencia de ambos qi y la sangre yin y yang en el cuerpo, en última instancia conduce a la aparición de cáncer de pulmón. La patogénesis principal del cáncer de pulmón se caracteriza por la acumulación de factores patógenos tales como factores patógenos, flema, coagulación y toxina, así como estancamiento de qi y estasis sanguínea. El principio del tratamiento es desintoxicar y eliminar la estasis sanguínea, eliminar la flema y dispersar los nódulos. La peonía apestosa es el tallo y la hoja de Clerodendrum bungei Steud, una planta de la familia de las Verbenáceas. Está ampliamente distribuida en China y posee abundantes recursos medicinales. Su naturaleza es tranquila, con un sabor acre y amargo. La literatura antigua registra que tiene las funciones de "disipar el viento y la humedad, desintoxicar y dispersar la estasis sanguínea, reducir la hinchazón y aliviar el dolor", lo que concuerda con el principio de tratamiento de "desintoxicar y eliminar la estasis sanguínea, eliminar la flema y dispersar los nódulos" para el cáncer de pulmón. La investigación ha demostrado que tanto el compuesto de peonía apestosa como su extracto tienen una buena actividad antitumoral, especialmente la mejor actividad antitumoral contra el cáncer de pulmón. En la investigación preliminar, el equipo de investigación llevó a cabo múltiples análisis de calidad de líquidos sobre la decocción y los diferentes componentes extraídos de la peonía apestosa, y descubrió que los principales componentes de la peonía apestosa son glucósidos feniletanólicos, entre los cuales los principales componentes son glucósidos similares a la hoja y glucósidos heterogéneos similares a la hoja. Tras el cribado experimental y la demostración, se descubrió que los glucósidos feniletanólicos de la peonía apestosa tienen buenos efectos antitumorales. Por lo tanto, se especula que los glucósidos feniletanólicos, compuestos principalmente por glucósidos similares a las hojas y glucósidos heterogéneos similares a las hojas, pueden ser los principales componentes de los efectos antitumorales de la peonía apestosa.

EphA2 es el principal miembro de la familia Eph, la mayor subfamilia de receptores tirosina quinasa (RKT), y se sobreexpresa en diversos tumores malignos, especialmente en tumores de alta malignidad y fuerte capacidad de invasión y metástasis, y está implicado en la invasión y metástasis del cáncer de pulmón. Las investigaciones han descubierto que los receptores EphA2 se expresan significativamente en pacientes con cáncer de pulmón y en líneas celulares de cáncer de pulmón, y cuanto mayor es el nivel de expresión, peor es el pronóstico de los pacientes. En el tejido del cáncer de pulmón, se observó una mutación en EphA2 fosforilada S897 en el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y se encontró la deleción del exón 19 en la membrana celular. EphA2 ejerce efectos biológicos de dos formas: dependiente del ligando e independiente del ligando. Por un lado, cuando el ligando EphrinA1 se une al receptor EphA2, EphA2 sufre internalización y posteriormente se degrada por ubiquitinación; Al mismo tiempo, EphA2 es activado por tirosina quinasa para la fosforilación, mientras que el sitio S897 de EphA2 es desfosforilado, inhibiendo así vías de señalización como PI3K/ATK y Ras/MAPK, ejerciendo efectos antitumorales dependientes del ligando. Por otro lado, cuando el ligando EphrinA1 se expresa poco y EphA2 se expresa mucho, EphA2 se fosforila y activa a través del sitio S897, mientras que su nivel de fosforilación en tirosina disminuye, activando así las vías de señalización PI3K/ATK/mTOR y Pyk2/c-Src, ejerciendo efectos tumorigénicos independientes del ligando. La señalización de EphA2 no dependiente de ligando puede promover la proliferación tumoral y la metástasis, aumentar la resistencia de los tumores a los fármacos y mantener las características de las células madre tumorales. Se puede observar que EphA2 tiene una doble actividad anticancerígena activada por ligando y procancerígena no activada por ligando, y la desfosforilación o fosforilación del sitio S897 de EphA2 es el interruptor que controla los dos efectos biológicos opuestos. La desfosforilación de EphA2 S897 está relacionada con el ligando EphrinA1, mientras que la fosforilación en EphA2 S897 está relacionada con ATK, que es el factor importante más temprano y reconocido. La fosforilación de ATK es un factor importante para que el factor EphA2 promueva la migración y la invasión celular, mientras que la unión del ligando EphrinA1 a EphrinA1 inhibe la activación de ATK y suprime la migración de las células tumorales. Existen informes que indican que EphA2 es tanto un regulador negativo ascendente como un efector descendente de ATK. La activación de la vía PI3K/ATK/mTOR, unida a la ausencia del ligando EphrinA1s, hace que EphA2 pase de ser un supresor tumoral a un factor pro tumoral que es fosforilado por ATK y promueve el desarrollo de tumores malignos. Según los informes, EphA2 promueve la progresión de EMT en células de cáncer gástrico a través de la vía Wnt - β - catenina.

Investigaciones anteriores del equipo de investigación han demostrado que el extracto de peonía apestosa puede reducir significativamente la expresión de los factores relacionados con EMT Vimentina, Slug, Snail, Twist y Cmyc en el cáncer de pulmón, e inhibir el proceso de EMT del cáncer de pulmón mediante la regulación de la vía Wnt - β - catenina. En este estudio, se encontró que los extractos de Paeonia lactiflora glucósidos feniletanólico puede inhibir significativamente la proliferación, la migración y la invasión de células A549, así como suprimir la expresión de EphA2, mTOR, p-mTOR, β - catenina, GSK-3 β, P-GSK-3 β, y P-ATK proteínas. Entre ellos, la regulación a la baja de P-ATK es particularmente significativa, y la regulación a la baja de la proteína EphA2 también puede aumentar la expresión de EphrinA1. El extracto de glucósido feniletanólico de peonía apestosa puede inducir la unión de EphA2 con el ligando EphrinA1, promover la vía anticancerígena dependiente del ligando EphrinA1 y ejercer un efecto antitumoral mediante la inhibición de EphA2, P-ATK, mTOR y otros factores, bloqueando la vía de señalización EphA2/ATK/mTOR. El aumento de P-EphA2 se debe a la dependencia del ligando. Aunque el sitio S897 de EphA2 sufre desfosforilación, la tirosina quinasa EphA2 se activa por fosforilación, por lo que la P-EphA2 global puede aumentar. Pero el mecanismo antitumoral es muy complejo, y el destino de las células tumorales no está determinado por una única vía. Este estudio aporta pruebas experimentales para determinar el mecanismo molecular antitumoral de la peonía apestosa y desarrollar extractos de medicina tradicional china altamente eficaces y de baja toxicidad dirigidos contra dianas de EphA2.