Avances en la investigación de inhibidores naturales de moléculas pequeñas basados en la glucólisis aeróbica
Los tumores malignos siguen siendo una importante enfermedad que amenaza seriamente la vida y la salud humanas. Las células tumorales presentan características anormales de metabolismo energético, utilizando la glucólisis para proporcionar energía incluso en un entorno rico en oxígeno. Aproximadamente 50% del ATP de las células tumorales se sintetiza a través de la glucólisis aeróbica. Las células tumorales no sólo pueden utilizar los productos intermedios de la vía de la glucólisis para proporcionar materias primas para el metabolismo sintético, sino que también el aumento de lactato causado por la vía de la glucólisis puede proporcionar un entorno de crecimiento ácido para las células tumorales, lo que favorece su infiltración y metástasis. El mecanismo de la actividad de la glucólisis en las células tumorales es complejo y está causado por una combinación de múltiples factores, como estructuras transmembrana favorables para la glucólisis, metabolismo anómalo de enzimas glucolíticas clave, expresión anómala de oncogenes y vías de señalización, etc. El ajuste de las enzimas glucolíticas es la vía más importante para potenciar la actividad y la sobreexpresión de la glucólisis. Los estudios han demostrado que los transportadores de glucosa (GLUT) pueden promover el transporte de glucosa en la membrana celular, mientras que la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), la lactato deshidrogenasa A (LDHA), la piruvato quinasa (PKM), la hexoquinasa (HK) son enzimas limitadoras de la tasa clave en el proceso de la glucólisis, y están altamente expresadas en muchos tumores malignos, como el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón y el cáncer de mama. Además, la inhibición de la glucólisis aeróbica puede suprimir eficazmente la proliferación de células tumorales y promover la apoptosis de las mismas; al cambiar los interruptores metabólicos inducidos por la hipoxia y dirigirse a estas enzimas específicas para reducir la actividad de las células tumorales, la inversión del efecto Warburg se ha convertido en una vía importante para el tratamiento antitumoral.
Las investigaciones han demostrado que los 14 miembros de la familia de los transportadores de glucosa (GLUT) son capaces de transportar hexosas y polioles. Los GLUT1-5 funcionan como transportadores de glucosa y/o fructosa en diversos tejidos y tipos celulares. El proceso metabólico de la glucólisis aeróbica (véase la Figura 1) indica que el microambiente hipóxico de la mayoría de los tumores puede inducir una elevada expresión de GLUT1, aumentando así la capacidad de captación de glucosa de las células tumorales. Este proceso es la base para que las células tumorales produzcan el efecto Warburg. La hexocinasa (HK) es la primera enzima limitante de la glucólisis, mientras que la fosfofructocinasa 1 (PFK1) es la segunda enzima limitante de la glucólisis. Su actividad está regulada por la fosfofructoquinasa-2/fructosa-2,6-difosfatasa (PFKFB). La acetoacetato cinasa (PK) tiene cuatro isoformas, M1, M2, L y R, y es la tercera enzima limitante de la glucólisis. La PKM2 está ampliamente sobreexpresada en los tejidos tumorales. Y la lactato deshidrogenasa (LDH) cataliza el paso final del proceso de glucólisis: la interconversión de lactato y piruvato. Las células tumorales expresan principalmente el subtipo de lactato deshidrogenasa LDHA. Un nivel elevado de LDHA en los tumores no sólo favorece la glucólisis, sino que también promueve la producción de lactato, remodelando así el microentorno tumoral. Este artículo resume los últimos avances y mecanismos de acción en la investigación de las proteínas mencionadas y sus inhibidores naturales dirigidos con pequeñas moléculas, proporcionando referencias para la investigación en campos relacionados.

 

La glucólisis aeróbica, como metabolismo energético específico característico de las células tumorales, no sólo proporciona energía y suministro de material para la proliferación de las células tumorales, sino que también proporciona un entorno de crecimiento ácido para las células tumorales debido al aumento de lactato provocado por la vía de fermentación, lo que favorece su infiltración y metástasis. En este artículo se resumen los inhibidores de moléculas pequeñas encontrados en la investigación actual que se dirigen a enzimas clave de la glucólisis tumoral procedentes de fuentes naturales, reflejando intuitivamente sus estructuras y aportando nuevas ideas para su modificación estructural, con el fin de servir de inspiración para el desarrollo y la utilización más eficaces de principios activos antitumorales en productos naturales, el desarrollo de la multirresistencia en tumores inversos, la mejora de la eficacia de la quimioterapia convencional y el aumento de la sensibilidad tumoral a los fármacos quimioterapéuticos.