Estudio del mecanismo del efecto antiinflamatorio de la baicalina en el cáncer colorrectal basado en la vía de señalización Hedgehog
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más frecuentes en todo el mundo, representando aproximadamente 10% de todos los tumores malignos diagnosticados en el año. La infiltración inflamatoria crónica recurrente a largo plazo es una causa frecuente de cáncer colorrectal, que puede acabar convirtiéndose en cáncer colorrectal asociado a colitis (CCR) por estimulación repetida del tejido intestinal. Por lo tanto, la exploración de estrategias de tratamiento científicamente eficaces para controlar la infiltración inflamatoria es un medio importante para prevenir y tratar el cáncer colorrectal. En la actualidad, aunque la quimioterapia, la radioterapia y el tratamiento quirúrgico han mejorado significativamente el ciclo de supervivencia de los pacientes, los efectos secundarios de la quimioterapia y la radioterapia han sido muy criticados por los pacientes. Además, los pacientes pueden experimentar recidivas o metástasis a distancia del cáncer colorrectal en circunstancias normales. Por lo tanto, es urgente buscar fármacos antiinflamatorios altamente eficaces y de baja toxicidad para el cáncer colorrectal.

Durante el seguimiento y el tratamiento clínicos a largo plazo, nuestro departamento descubrió que el medicamento tradicional chino Huangqin, en forma de fórmula, se utiliza habitualmente en el tratamiento clínico del cáncer colorrectal inflamatorio y en el alivio de la progresión del cáncer inflamatorio. Puede mejorar significativamente los síntomas de inflamación intestinal de los pacientes. A través de la investigación bibliográfica, se encontró que la decocción de Huangqin, con Huangqin como ingrediente principal, puede aliviar la colitis inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) en ratones, regulando el número de células Th17/Treg e inhibiendo la liberación de citoquinas proinflamatorias. La baicalina es un compuesto flavonoide derivado de la planta medicinal tradicional china Scutellaria baicalensis Georgi. La investigación farmacológica moderna ha demostrado que la baicalina tiene diversas actividades farmacológicas, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antifibrosis hepática, protectores del miocardio y antitumorales. Las cápsulas de baicalina, cuyo ingrediente activo principal es la baicalina, se han utilizado clínicamente como terapia adyuvante para la hepatitis aguda y crónica, así como para la hepatitis persistente. En los últimos años, se han reconocido gradualmente las ventajas de este ingrediente activo natural en el tratamiento del cáncer colorrectal, especialmente como fármaco adyuvante para el tratamiento clínico del cáncer colorrectal. Además, los estudios han demostrado que la vía de señalización Hedgehog desempeña un papel importante en el proceso de transformación inflamatoria del cáncer colorrectal, y su activación anormal puede promover múltiples procesos como la proliferación, la migración y la invasión de las células cancerosas colorrectales. Cuando se activa la vía de señalización de Hedgehog, aumenta la expresión de Sonic Hedgehog (SHH), que a su vez alivia la inhibición de la actividad del receptor acoplado a proteína G (SMO), aliviando así el proceso de activación de la proteína cinasa serina/treonina (SUFU). Posteriormente, las proteínas del factor de transcripción (Glioma, Gli1) que contienen dominios de dedos de zinc son transportadas al núcleo para formar complejos de procesamiento maduros, lo que provoca un aumento de los niveles de expresión de los genes diana corriente abajo de la vía de señalización Hedgehog, causando una proliferación celular excesiva y dando lugar a diversos procesos patológicos como la proliferación tumoral anormal, la metástasis y la invasión.

Por lo tanto, basándose en los experimentos preliminares, este estudio utilizó el modelo celular SW620 de cáncer colorrectal humano y el modelo de cáncer colorrectal inflamatorio inducido por AOM/DSS, tomando la vía de señalización Hedgehog como punto de entrada, para investigar sistemáticamente el efecto anti-cáncer colorrectal de la baicalina tanto a nivel in vivo como in vitro, y para explorar el mecanismo anti-inflamatorio de la baicalina mediado por la vía de señalización Hedgehog en el cáncer colorrectal. El objetivo es explorar longitudinalmente las dianas innovadoras de la baicalina en la lucha contra el cáncer colorrectal y proporcionar una rica base de investigación para el uso clínico de fármacos únicos/sinérgicos.

En los últimos años, los compuestos activos derivados de plantas naturales han entrado gradualmente en la etapa central del tratamiento del cáncer, proporcionando una vía prometedora para la prevención y el tratamiento eficaces de diversos tumores malignos, incluido el cáncer colorrectal inflamatorio, mediante el uso de productos naturales. La baicalina es un compuesto flavonoide derivado de plantas con diversas funciones, como antiinflamatoria, antimicrobiana y antitumoral maligna. Las cápsulas de baicalina, compuestas principalmente de baicalina, se utilizan actualmente como terapia adyuvante para la hepatitis aguda, crónica y persistente en la práctica clínica. En este estudio, descubrimos que la baicalina puede inhibir la activación de la vía de señalización Hedgehog, suprimiendo así la proliferación de las células SW620 de cáncer colorrectal, induciendo la apoptosis celular e inhibiendo la infiltración de factores inflamatorios. Esto sugiere que la baicalina puede ser una terapia adyuvante prometedora para el cáncer colorrectal antiinflamatorio. Sin embargo, el efecto inhibidor de la baicalina sobre la proliferación de las células NCM460 en este estudio sugiere precaución y evitar los efectos inhibidores causados por las altas concentraciones y la exposición prolongada de la baicalina sobre las células NCM460.

La vía de señalización Hedgehog es una importante vía de señalización descubierta en los últimos años que está implicada en la aparición y el desarrollo del cáncer colorrectal. En esta vía de señalización, cuando se activa el importante factor regulador SMO, SUFU se separa de Gli1, lo que permite que Gli1 se libere y, posteriormente, transcriba genes diana corriente abajo, dando lugar a un aumento del nivel de expresión del oncogén c-Myc, implicado en la división de las células cancerosas y en la reparación del ADN dañado. Gli1, como activador transcripcional clave y punto de control final que regula directamente los genes diana corriente abajo al final de la vía de señalización Hedgehog, el estado funcional anormal de Gli1 conducirá directamente a cambios en los niveles de expresión de varios factores diana corriente abajo, afectando así al fenotipo maligno de las células de cáncer colorrectal, como la proliferación, la apoptosis y la invasión. En este estudio, descubrimos que la baicalina puede regular en cascada la expresión de ARNm y proteínas relacionadas con la vía de señalización Hedgehog, reduciendo en última instancia la expresión del factor de control terminal Gli1. Esto es de gran importancia para que la baicalina controle o retrase el fenotipo maligno del cáncer colorrectal. Sin embargo, el efecto regulador de este punto de control sobre la biología de los factores relacionados con el cáncer aguas abajo todavía necesita una mayor exploración.
Como factor de riesgo establecido para el cáncer colorrectal, la inflamación crónica recurrente a largo plazo puede inducir indirectamente inestabilidad genética y modificaciones epigenéticas a través de factores inflamatorios, ROS y sustancias nitrogenadas, lo que conduce al desarrollo del cáncer. Específicamente, cuando el cuerpo se encuentra con lesiones internas / externas u otros estímulos inflamatorios relacionados, activará las células inflamatorias relacionadas con el sistema inmune, que luego secretan una gran cantidad de citoquinas como IL-1 β, IL-6 y TNF - α para formar un nuevo microambiente de infiltración inflamatoria con la matriz extracelular, lo que finalmente conduce al cáncer. En este estudio, encontramos que la baicalina en dosis altas puede reducir la secreción de factores inflamatorios IL-1 β, IL-6, y TNF - α in vitro e in vivo, lo que sugiere que puede prevenir la aparición de cáncer colorrectal mediante la inhibición de los cambios en el microambiente inflamatorio. Según los informes de la literatura, el efecto de la inhibición de la señalización de Hedgehog en el colon no afecta directamente a las propias células epiteliales colorrectales, sino que actúa sobre las células estromales para inducir la expresión de la citocina reguladora inmune IL-10, inhibiendo así la lesión inflamatoria intestinal. Por lo tanto, la relación intrínseca entre los factores inflamatorios estudiados en este artículo y la vía de señalización de Hedgehog aún requiere una mayor exploración.
En general, es difícil conseguir efectos anticancerígenos suficientes regulando una única diana molecular de la enfermedad durante el tratamiento de tumores malignos. Por ello, en la práctica clínica, el tratamiento del cáncer colorrectal suele adoptar un enfoque combinado y sinérgico para potenciar la eficacia de los fármacos quimioterápicos o reducir los efectos secundarios tóxicos. Se ha demostrado que la clásica vía de señalización de la cascada Hedgehog está estrechamente relacionada con la progresión de la enfermedad y la resistencia a los fármacos del cáncer colorrectal. Por ello, este estudio se basa en las necesidades clínicas y dilucida el mecanismo molecular de la baicalina, un componente eficaz de los monómeros de la medicina tradicional china, en la lucha contra el cáncer colorrectal a través de las vías clásicas mencionadas. Esto proporcionará una base segura para la terapia clínica combinada y también será la futura dirección de investigación de nuestro grupo de investigación.
Sobre la base de la investigación experimental preliminar, este artículo dilucida el mecanismo antiinflamatorio de la baicalina contra el cáncer colorrectal in vitro e in vivo utilizando métodos farmacológicos modernos. Sin embargo, teniendo en cuenta la complejidad de la formación de tumores malignos y las diferencias entre las distintas cepas de células tumorales, la correlación entre los efectos antiinflamatorios de la baicalina sobre el cáncer colorrectal in vitro e in vivo aún debe explorarse de forma más exhaustiva en múltiples modelos celulares o animales. Al mismo tiempo, aunque este estudio confirmó el efecto antiinflamatorio de la baicalina en el cáncer colorrectal mediante la inhibición de la vía de señalización Hedgehog y la reducción de la expresión de factores inflamatorios, el contenido de la investigación de ambos está relativamente aislado y los efectos in vitro e in vivo presentan ciertas diferencias. Todavía es necesario aclarar más el mecanismo de "diafonía" entre ambos. Basándose en esta investigación, nuestro grupo de investigación utilizará modelos animales de enfermedades relacionadas con el cáncer colorrectal para investigar en profundidad esta cuestión científica. Este artículo proporciona una rica base científica para seguir elaborando el valor de la vía de señalización Hedgehog en el tratamiento del cáncer colorrectal, y también proporciona un sólido apoyo teórico para la aplicación de la baicalina en el tratamiento del cáncer colorrectal.