Exploración del mecanismo de Morinda officinalis contra la aterosclerosis basado en la farmacología de red y la verificación experimental
La aterosclerosis (EA) es una enfermedad cardiovascular crónica frecuente caracterizada por la formación de placa aterosclerótica o placa fibrosa en la íntima de las arterias grandes y medias. La infiltración de lípidos en la íntima arterial se ha convertido en la principal patogenia de la aterosclerosis. Los macrófagos reunidos en la íntima y la media engullen una gran cantidad de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL ox) a través de receptores scavenger en la membrana celular para formar células espumosas, que impulsan a las células a liberar un gran número de factores proinflamatorios y metaloproteinasas de matriz en el espacio intercelular, promueven el aumento de la acumulación de placa en la pared arterial, luego se convierten en placa inestable y finalmente progresan a infarto de miocardio. Sin embargo, retrasar eficazmente la progresión de la EA siempre ha sido uno de los retos que preocupan a la comunidad académica. En los últimos años, se ha demostrado que el popular producto medicinal y comestible emergente Morinda officinalis tiene buenos efectos para regular los lípidos sanguíneos y mejorar la aterosclerosis.
La Morinda citrifolia, también conocida como Noni, es una planta del género Euphorbia de la familia de las Rubiáceas. Tiene efectos farmacológicos como antiinflamatorio, antioxidante y reductor de lípidos. Según la teoría de la medicina tradicional china, la Morinda officinalis tiene un sabor agrio y dulce, una propiedad medicinal equilibrada y los efectos de nutrir la esencia renal, equilibrar el yin y el yang y retrasar el envejecimiento. Puede prevenir eficazmente las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Sin embargo, aún no está claro el mecanismo específico del Hai Ba Ji en el tratamiento de la EA. Dada la compleja composición química de la Morinda officinalis, compuesta principalmente por antraquinonas, flavonoides, fenilpropanoides, ácidos fenólicos y otros componentes, en línea con las características multicomponente y multiobjetivo de la medicina tradicional china, la farmacología de redes puede utilizarse para dilucidar claramente el mecanismo molecular de los efectos farmacológicos de la Morinda officinalis. En los últimos años, la farmacología de redes se ha convertido en una disciplina emergente que integra la informática, la bioinformática y la minería de datos. Construye una red "fármaco principio activo enfermedad diana enfermedad" y explica sus funciones biológicas, lo que permite a las personas tener una comprensión más clara de los mecanismos y los mecanismos de la terapia farmacológica de las enfermedades. Este estudio se basa en los diversos principios activos y las ricas dianas de la Morinda officinalis, y pretende utilizar métodos de farmacología de redes para predecir y analizar las dianas, los procesos biológicos y las vías de señalización de la Morinda officinalis en el tratamiento de la EA. Al mismo tiempo, se utilizarán experimentos in vitro para la verificación, con el fin de proporcionar una base farmacológica para el desarrollo de fármacos y el tratamiento de la EA.

 

aterosclerosis
La EA es una enfermedad cardiovascular común, y su rápida progresión puede conducir directamente a eventos cardiovasculares malignos en los pacientes, como el infarto de miocardio. La medicina moderna cree que la teoría de los lípidos sigue siendo el principal mecanismo de aparición de la EA. Las estatinas, los inhibidores de la PCSK9 y otros fármacos hipolipemiantes se utilizan habitualmente en la práctica clínica para frenar la progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, debido a las reacciones adversas, como dolores musculares y daños en la función hepática, que siguen produciéndose a dosis terapéuticas, muchos pacientes no pueden tolerar estos fármacos. Por lo tanto, la búsqueda de fármacos nuevos, más seguros y menos tóxicos para tratar la EA tiene una importancia positiva. Como producto medicinal y comestible emergente, la Morinda officinalis posee una amplia gama de principios activos y efectos farmacológicos, lo que concuerda con las características típicas del tratamiento multiobjetivo y multivía de las enfermedades de la medicina tradicional china. Este estudio utilizó la farmacología de red para predecir los ingredientes y objetivos eficaces de Morinda officinalis en el tratamiento de la EA, y construyó un modelo de macrófago derivado THP-1 para verificar que Morinda officinalis promueve el eflujo de colesterol intracelular a través de la vía de señalización PPAR γ.

A través del cribado de varias bases de datos, se descubrió que 59 compuestos, incluidos flavonoides, fenilpropanoides y ácidos fenólicos, desempeñan principalmente un papel terapéutico en el tratamiento de la AS. En los últimos años, múltiples informes de investigación han demostrado que los flavonoides desempeñan un papel clave en el tratamiento de la AS y son los principales sitios activos de la medicina vegetal. Sahib et al. descubrieron que el contenido de catequinas, quercetina y kaempferol en el fruto de Morinda officinalis era de 53,68mg/g, 7,4mg/g y 6,4mg/g, respectivamente, situándose entre los tres principales flavonoides activos conocidos. Estos tres componentes desempeñan un papel importante en la regulación de las anomalías de los lípidos sanguíneos y el retraso de la aterosclerosis. La investigación ha descubierto que el principal componente de los gránulos de Yixin Tongmai, las catequinas, pueden activar directamente la vía PPAR γ y mejorar la AS mediante acoplamiento molecular y experimentos in vitro e in vivo. La quercetina está ampliamente presente en varias plantas, con una proporción significativa en Morinda officinalis. Jia et al. y Li et al. informaron de que la quercetina puede reducir significativamente el contenido de placa en la aorta torácica del modelo de EA de ratón Apoe -/- inducido por una dieta rica en grasas. El mecanismo está relacionado con el aumento de la expresión del transportador de casetes de unión a ATP A1 (ABCA1). La investigación ha confirmado que el kaempferol tiene una fuerte actividad antiinflamatoria y puede retrasar la progresión de la aterosclerosis mediante la activación de la vía PI3K/AKT/Nrf2.

Posteriormente, el análisis de enriquecimiento GO reveló que la Morinda officinalis regula principalmente funciones biológicas como los receptores de membrana y los receptores nucleares en las células; el análisis de enriquecimiento de las vías de señalización KEGG reveló que el tratamiento de la EA con Morinda officinalis está asociado con vías de señalización relacionadas con el metabolismo lipídico, siendo la vía de señalización PPAR una de ellas. La investigación ha demostrado que las vías de señalización relacionadas con el metabolismo de los lípidos, especialmente la vía de señalización PPAR, están estrechamente relacionadas con los transportadores de lípidos en la membrana celular y los receptores en el núcleo. Como todos sabemos, los PPAR son receptores nucleares clásicos situados en el núcleo. Tras recibir la señal del segundo mensajero, los PPAR aumentan la expresión de los transportadores de colesterol en la membrana celular mediante la activación de factores de transcripción corriente abajo, reduciendo así la acumulación de colesterol en las células y evitando que los macrófagos evolucionen hacia células espumosas. Por lo tanto, la vía de señalización PPAR desempeña un papel importante en la reducción de la formación de células espumosas en los núcleos lipídicos y en el retraso de la EA. Además, el gen PPARG es también un nodo importante en la red central de la red de objetivos de componentes en este estudio.

Basándose en el análisis farmacológico en red anterior, este estudio construyó macrófagos derivados de THP-1 para simular células espumosas en placas ateroscleróticas in vitro. Tras la intervención de Morinda officinalis en macrófagos derivados de THP-1, se observó una reducción significativa del contenido de colesterol intracelular y un aumento significativo de la expresión de PPAR γ en las células. Inada et al. y Nerurkar et al. confirmaron respectivamente el efecto hipolipemiante de la Morinda officinalis mediante experimentos con animales. En un estudio clínico, se descubrió que la Morinda officinalis puede reducir significativamente los niveles séricos de LDL y aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en fumadores empedernidos. Recientemente, Chong et al. confirmaron que la Morinda officinalis puede reducir significativamente las placas lipídicas en la aorta de un modelo de rata con EA inducida por una dieta de aceite de palma oxidado térmicamente, pero no se ha dilucidado el mecanismo específico. Anteriormente, Lee et al. extrajeron polvo seco del fruto de Morinda officinalis con metanol 70% y descubrieron que podía excitar los receptores PPAR γ en células musculares esqueléticas C2C12. Este informe experimental coincide con nuestros resultados. Este estudio encontró por primera vez que Morinda officinalis puede promover el eflujo de colesterol de los macrófagos derivados de THP-1, y combinado con la farmacología de red, predijo su efecto de transporte inverso de colesterol (RCT) mediante la activación de la vía de señalización PPAR γ. Uno de los mecanismos importantes por los que el RCT regula las anomalías lipídicas y mejora la AS in vivo es la transferencia de colesterol desde las células a través de receptores scavenger en la membrana celular, que luego se une a la apolipoproteína A, apoE y otras proteínas en el plasma y se transporta al hígado para su metabolismo. A continuación, se convierte en ácidos biliares y se excreta del organismo, mejorando así las anomalías del metabolismo lipídico. ABCA1, como importante receptor scavenger de la membrana de los macrófagos, está finamente regulado por el factor de transcripción nuclear ascendente PPAR γ y es responsable del transporte del colesterol intracelular al espacio extracelular a través del proceso RCT. En este estudio, el nivel de expresión de ABCA1 aumentó con la activación de PPAR γ. Cuando se utilizó el inhibidor de PPAR γ GW9662, se inhibió la tendencia de aumento de la expresión del receptor ABCA1 en macrófagos derivados de THP-1, y no se produjo una disminución significativa del contenido de colesterol intracelular, lo que indica que ABCA1 mediado por PPAR γ es el principal transportador de colesterol intracelular. Del mismo modo, la quercetina, la baicalina y la dihidromiricetina pueden promover la ECA y ejercer efectos antiSA mediante la activación de la vía de señalización PPAR γ/ABCA1. Por lo tanto, la Morinda officinalis puede promover el eflujo de colesterol de los macrófagos derivados del THP-1 mediante la activación de la vía de señalización PPAR γ.

En resumen, la Morinda officinalis tiene un sabor agridulce, con propiedades medicinales equilibradas. Puede nutrir la esencia renal, equilibrar el yin y el yang y prevenir enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Este estudio utilizó la farmacología de red combinada con experimentos in vitro para revelar el mecanismo de Morinda officinalis en el tratamiento de la EA, y por primera vez demostró que Morinda officinalis puede promover el eflujo de colesterol de los macrófagos derivados de THP-1 y promover RCT mediante la activación de la vía de señalización PPAR γ. Por lo tanto, este estudio proporciona un nuevo mecanismo farmacológico para la prevención y el tratamiento eficaces de la EA mediante Morinda officinalis. Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones: (1) Como la base de datos TCMSP no incluía la planta medicinal Morinda officinalis, se utilizaron la base de datos CAMUP y la base de datos SwissADME para ayudar en el cribado de sus principios activos. Aunque se han realizado estudios en los que se han utilizado múltiples bases de datos para cribar conjuntamente ingredientes de la medicina tradicional china, los criterios de criba de los principios activos en las distintas bases de datos son diferentes, por lo que es necesaria una mayor verificación en cuanto a la fiabilidad de la criba; (2) Este estudio examinó 5 bases de datos relacionadas con enfermedades, y los resultados mostraron que había diferencias significativas en el número de objetivos de EA en cada base de datos, lo que puede estar relacionado con las diferencias en los tipos de enfermedad incluidos en cada base de datos; (3) Basándose en los resultados de los experimentos in vitro, nuestro grupo de investigación seguirá construyendo un modelo animal de EA para proporcionar una base experimental más completa para la promoción de la ECA y el retraso de la EA por Morinda officinalis desde la perspectiva de los experimentos in vivo.