Efectos y mecanismos de la quercetina sobre la presión arterial, la microbiota intestinal y el remodelado ventricular en ratas espontáneamente hipertensas.
En la actualidad, las tasas de incidencia y mortalidad de las enfermedades cardiovasculares en China siguen aumentando. Según las investigaciones, se calcula que el número actual de pacientes con enfermedades cardiovasculares en China es de 290 millones, de los cuales 245 millones padecen hipertensión, que también es un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y supone una pesada carga para las familias y el país. Cada vez más estudios han descubierto que la hipertensión está relacionada con el desequilibrio de la microbiota intestinal, pero su mecanismo específico aún no está claro y requiere más investigación. Las investigaciones actuales han demostrado que el receptor tipo Toll 4 (TLR4) está relacionado con la hipertensión y el remodelado ventricular. El principal ligando de TLR4 son los lipopolisacáridos, y la unión de TLR4 a los ligandos puede activar el factor nuclear kappa B (NF - κ B), lo que conduce a la liberación de factores inflamatorios y promueve el daño inflamatorio de las células endoteliales, la disfunción vascular y la remodelación, participando en la remodelación ventricular. Y la disbiosis de la microbiota intestinal puede catalizar respuestas inmunitarias. La quercetina es un compuesto flavonoide ampliamente presente en las flores, hojas y frutos de las plantas. Los estudios existentes han demostrado que la quercetina tiene efectos como la reducción de la presión arterial, antioxidante, antiinflamatorio, y la regulación de la función inmune. En la actualidad, la investigación sobre el efecto de la quercetina en la remodelación ventricular hipertensiva a través de la microbiota intestinal es limitada. Este experimento pretende investigar los efectos y mecanismos de la quercetina sobre la presión arterial, la microbiota intestinal y la remodelación ventricular en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).

En este experimento, se utilizaron 8 ratas Wistar Kyoto como grupo de control (WKY), y 24 SHR se dividieron aleatoriamente en un grupo modelo (SHR), un grupo de benazepril (Ben) y un grupo de quercetina (Que). Se les administró por vía oral y se midió la presión arterial. Después de 8 semanas, se detectaron las concentraciones séricas del receptor tipo Toll 4 (TLR4) y NF - κ B p65 mediante ELISA, y se detectó la microbiota intestinal mediante secuenciación 16S-V4; se calculó el índice de masa cardiaca y el índice de masa ventricular izquierda, se observó la fibrosis miocárdica mediante el método de tinción con fucsina de ácido pícrico y se calculó la FVC; se utilizaron Western blot y RT-PCR para detectar los niveles de proteína TLR4 y ARNm en el tejido miocárdico.

La hipertensión es una enfermedad común y frecuente en China, resultado de múltiples factores como la genética y el medio ambiente. Es un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y puede dañar órganos importantes como el corazón, el cerebro y los riñones, provocando fallos orgánicos múltiples. La hipertensión y la excesiva carga de presión cardiaca, así como la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden estimular la hipertrofia de las células miocárdicas y la fibrosis intersticial, provocando hipertrofia y dilatación del ventrículo izquierdo, remodelación ventricular, causando además isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca, etc. Esto supone una pesada carga económica para las familias y el país. La SHR tiene un proceso de desarrollo de la enfermedad similar al de la hipertensión primaria humana. La remodelación ventricular incluye hipertrofia miocárdica y fibrosis miocárdica. El índice de masa ventricular izquierda puede reflejar la hipertrofia miocárdica, mientras que el FVC puede reflejar la fibrosis miocárdica. Estudios anteriores han demostrado que la quercetina tiene importantes efectos fisiológicos, como antiinflamatorio, eliminación de radicales libres y vasodilatación. En este experimento se utilizó el modelo SHR para investigar los efectos y mecanismos de la quercetina sobre la presión arterial, el remodelado ventricular y la microbiota intestinal.

Los resultados de este estudio mostraron que las SHR tenían una presión arterial, un índice de masa cardiaca, un índice de masa ventricular izquierda y un CVF más elevados en comparación con las WKY, lo que indica remodelación ventricular. Tras el tratamiento con quercetina en ratas espontáneamente hipertensas, la presión arterial disminuyó y mejoraron el índice de masa cardiaca, el índice de masa ventricular izquierda y el FVC, lo que indica que la quercetina puede reducir la presión arterial y mejorar el remodelado ventricular. Pero su efecto es más débil que el del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina benazepril. Sin embargo, los valores de FVC de cada grupo fueron relativamente pequeños. Tras la intervención con quercetina, se observó que la FVC mejoró en comparación con la SHR, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Teniendo en cuenta que el tamaño de la muestra puede ser relativamente pequeño y estar relacionado con el tiempo de intervención farmacológica, se pueden realizar más investigaciones aumentando el tamaño de la muestra o prolongando el tiempo de intervención farmacológica.

En la actualidad, se ha confirmado mediante modelos animales y estudios clínicos que la microbiota intestinal y sus metabolitos intervienen en la aparición y el desarrollo de la hipertensión. Por lo tanto, se espera que la intervención en la microbiota intestinal para tratar la hipertensión se convierta en una posible diana terapéutica para la hipertensión. Pero su mecanismo específico requiere más investigación. En la actualidad, la investigación ha descubierto que la microbiota intestinal humana se compone principalmente de Firmicutes y Bacteroidetes. La disbiosis de la microbiota intestinal se caracteriza por ratios funcionales y estructurales anormales de la microbiota intestinal, medidos habitualmente por F/B. Estudios anteriores han descubierto que las ratas espontáneamente hipertensas, las ratas hipertensas inducidas por angiotensina II y los pacientes hipertensos presentan disbiosis de la microbiota intestinal, con un aumento significativo de la F/B y una disminución de la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal. Tras trasplantar el contenido cecal de ratas WKY a ratas SHR, se produjo una disminución de la presión arterial, pero no fue estadísticamente significativa; tras trasplantar el contenido cecal de ratas SHR propensas a sufrir accidentes cerebrovasculares a ratas WKY, la presión arterial de estas últimas aumentó y la F/B se incrementó significativamente. Estudios recientes han demostrado que tras trasplantar heces de pacientes hipertensos a ratones estériles, su presión arterial aumentó, lo que indica que la microbiota intestinal desempeña un papel crucial en el desarrollo de la hipertensión. Los resultados de este estudio mostraron que la relación F/B de los SHR era mayor que la de los WKY, y la riqueza de la microbiota intestinal se redujo significativamente con significación estadística. La diversidad de la microbiota intestinal también se redujo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Se considera que el tamaño de la muestra puede aumentarse para futuras investigaciones. Después de tratar ratas espontáneamente hipertensas con quercetina en este estudio, los valores F/B de las ratas disminuyeron, y la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal mejoraron, lo que fue comparable al efecto del benazepril. Esto indica que la quercetina tiene un efecto regulador sobre la microbiota intestinal, lo que puede reducir aún más la presión arterial y mejorar la remodelación ventricular mediante la modulación de la microbiota intestinal.

Los receptores similares a los TLR son una familia de receptores expresados en las membranas celulares con los que el sistema inmunitario reconoce microorganismos y median en la inmunidad innata y adquirida. En los mamíferos, los TLR se sintetizan y transportan en el retículo endoplásmico a las células de membrana plasmática o endosomal. Los TLR se expresan en gran medida en los cardiomiocitos, y el TLR4 se asocia a la hipertensión primaria. El principal ligando de TLR4 son los lipopolisacáridos. Cuando TLR4 se une a su ligando, puede activar NF - κ B, dando lugar a una gran liberación de factores inflamatorios y promoviendo la respuesta inflamatoria. Las endotoxinas son sustancias que contienen lipopolisacáridos producidos por bacterias Gram negativas (G -). El desequilibrio de la microbiota intestinal puede aumentar la cantidad de endotoxinas que entran en el torrente sanguíneo, desencadenando reacciones inflamatorias inmunitarias. El estudio de Cani et al. demostró que, con una dieta rica en grasas, aumenta la producción intestinal de lipopolisacáridos por parte de las bacterias G, lo que desencadena una inflamación sistémica. Un estudio ha descubierto que la activación de TLR4 puede provocar un aumento de la presión arterial, una respuesta inflamatoria de bajo grado y disfunción vascular. La vía TLR4/NF - κ B es una vía clave para la hipertensión y la inflamación vascular. En ratones deficientes en TLR4, el aumento de los niveles de especies reactivas del oxígeno y de la actividad de la NADPH oxidasa inducido por la angiotensina II se redujo significativamente, pero no tuvo ningún efecto sobre la presión arterial. La angiotensina II estimula TLR4 a través de los receptores de angiotensina II tipo 1, produciendo citoquinas inflamatorias y estrés oxidativo, afectando a los vasos sanguíneos, los riñones y el sistema nervioso central para promover la hipertensión. También hay estudios que demuestran que los inhibidores de NF - κ B no sólo inhiben la activación de NF - κ B, sino que también reducen la expresión de TLR4 y el contenido de AngII. La señalización inflamatoria mediada por TLR4/NF - κ B y el estrés oxidativo están implicados en la aparición y el desarrollo del remodelado ventricular izquierdo. Eisler et al. descubrieron que las dosis convencionales de ramipril sólo pueden reducir la presión arterial en ratas hipertensas y no tienen ningún efecto sobre la expresión de TLR4 en el miocardio, mientras que las dosis altas no sólo reducen la presión arterial sino también la expresión de TLR4 en el miocardio, lo que indica que la disminución de la expresión de TLR4 puede no depender sólo de la disminución de la presión arterial, sino que también se debe al efecto directo del fármaco sobre ella. Los estudios han demostrado que en ratones con enfermedad hepática grasa no alcohólica inducida por dieta alta en grasas, la quercetina puede mejorar los valores F/B, aliviar la disbiosis, regular a la baja la expresión de TLR4/NF - κ B en el hígado y desempeñar un papel protector en el hígado. La quercetina puede regular a la baja la vía de señalización TLR4/NF - κ B mediada por lipopolisacáridos mediante la mejora de la expresión de proteínas que interactúan con Toll. Los resultados de este estudio experimental mostraron que la quercetina puede regular a la baja la expresión de TLR4 y NF - κ B p65 en el suero SHR, y regular a la baja la expresión de la proteína TLR4 y ARNm en el tejido miocárdico. Los resultados de este estudio sugieren que la quercetina puede mejorar la microbiota intestinal, reducir la producción de lipopolisacáridos, regular a la baja la expresión de TLR4/NF - κ B p65, aliviar las respuestas inflamatorias inmunes, mejorando así la disfunción vascular y la remodelación y, en última instancia, reducir la presión arterial y mejorar la remodelación ventricular.

En resumen, este experimento demostró que la intervención de quercetina en SHR puede reducir la presión arterial y mejorar la remodelación ventricular, posiblemente mediante la regulación de la microbiota intestinal y la regulación a la baja de la vía TLR4/NF - κ B. Esto proporciona una cierta base experimental para la aplicación clínica de la quercetina.