Avances en la investigación de productos naturales contra la angiogénesis tumoral
El tratamiento tradicional del cáncer inhibe o mata principalmente las células tumorales actuando en distintas fases de su crecimiento. Aunque se han conseguido resultados significativos, es propenso a la resistencia a los fármacos y a reacciones adversas graves. En 1971, Folkman et al. informaron detalladamente del importante papel de la angiogénesis en el crecimiento tumoral y la metástasis, y propusieron la hipótesis de controlar el crecimiento de las células tumorales inhibiendo la angiogénesis, lo que aportó nuevas ideas para el tratamiento de los tumores. La angiogénesis es un proceso complejo de crecimiento o división de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, que está relacionado con muchos procesos patológicos y es una de las diez características principales de los tumores sólidos. También es una diana terapéutica para varios tipos de cáncer, como el de pulmón, hígado, riñón, recto y ovario. Estudios recientes han demostrado que el crecimiento tumoral y la metástasis dependen del oxígeno y los nutrientes proporcionados por la neovascularización. Si se inhibe la angiogénesis tumoral, el tumor entrará en un "estado latente", y la tasa de proliferación y la tasa de mortalidad de las células tumorales alcanzarán un equilibrio. Por lo tanto, la inhibición de la angiogénesis puede suprimir el crecimiento tumoral y la metástasis al cortar la fuente de nutrientes y el suministro de oxígeno a las células tumorales.

El proceso de angiogénesis tumoral está regulado por múltiples factores angiogénicos y factores inhibidores. Una vez que se rompe el equilibrio entre ambos, se activa el "interruptor de la angiogénesis" y el tumor empieza a generar nuevos vasos sanguíneos. Entre ellos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se considera actualmente el promotor específico más eficaz de la angiogénesis, que puede ser secretado por diversas células, como las tumorales, las endoteliales y las estromales. El VEGF y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) desempeñan un papel clave en la angiogénesis tumoral. Cuando el VEGF se une al VEGFR, puede activar vías descendentes como PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B y MAPK/ERK, provocando la proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales y promoviendo la angiogénesis tumoral. Además, existen muchos otros factores angiogénicos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), la angiopoyetina (ANG), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), las metaloproteinasas de matriz (MMP) y el factor de necrosis tumoral (TNF). Entre ellos, los ligandos de la familia PDGF se unen al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y activan las vías de señalización Ras/MAPK, JAK/STAT, NF - κ B, desencadenando la fosforilación de ERK1/2, promoviendo la secreción de factores angiogénicos como ANG y VEGF, estimulando la proliferación de células endoteliales y participando en la regulación de la maduración vascular y la migración de células tumorales. El FGF y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) no sólo pueden regular el crecimiento y la diferenciación de las células normales, sino también promover la densidad y la permeabilidad vascular tumoral, y trabajar conjuntamente con el VEGF para inducir la angiogénesis. Estudios previos han informado de que la expresión de FGF puede activar vías de señalización descendentes como Ras/MAPK, PI3K/Akt y PKC para promover la proliferación, diferenciación y angiogénesis de las células tumorales. La sinergia entre PDGF, FGF y VEGF se considera un proceso importante en la angiogénesis y la metástasis. Además, el nivel de actividad de HIF-1 en las células tumorales está estrechamente relacionado con su invasión, metástasis, angiogénesis y resistencia al tratamiento. En condiciones de hipoxia, las vías PI3K/Akt y Ras/Raf/MAPK se activan en las células tumorales, induciendo la síntesis de la proteína HIF-1 α. Al mismo tiempo, HIF-1 α y HIF-1 β pueden unirse para formar heterodímeros de HIF-1, que se unen a elementos HRE en las regiones promotoras/ potenciadoras de genes diana, participando así en la transcripción de genes relacionados con la angiogénesis como VEGF y promoviendo la angiogénesis tumoral. Con el estudio en profundidad del mecanismo regulador de la angiogénesis tumoral por parte de los científicos, se ha descubierto que el bloqueo de la unión de los factores angiogénicos a sus receptores específicos, la inhibición de la activación de su vía de señalización en las células endoteliales y, por tanto, la inhibición de la invasión, la migración y la reducción de la permeabilidad vascular de las células endoteliales son los principales mecanismos de inhibición de la angiogénesis tumoral. Por lo tanto, al bloquear la generación de vasos sanguíneos tumorales, se puede cortar el suministro nutricional a las células tumorales, inhibiendo así la aparición y el desarrollo de tumores. En la actualidad, la terapia dirigida contra la angiogénesis se ha convertido en una importante estrategia para el tratamiento de tumores y tiene amplias perspectivas de aplicación clínica.

En los últimos años, con el aumento del coste y la prolongación del ciclo de desarrollo de los fármacos de síntesis química, la tasa de éxito ha disminuido significativamente, especialmente por la aparición de problemas de resistencia a los fármacos, lo que limita en gran medida la aplicación clínica y la eficacia de los fármacos antitumorales. Los productos naturales (PN) se han convertido en la principal fuente de desarrollo de nuevos fármacos debido a sus estructuras novedosas y diversas, su baja toxicidad y efectos secundarios, su fuerte actividad biológica, sus mecanismos de acción únicos y su amplia gama de dianas, y han recibido una amplia atención por parte de los científicos. En 1804, Friedrich aisló morfina pura a partir de amapolas, siendo pionero en el estudio de las NPs. Las NP son compuestos orgánicos de bajo peso molecular producidos por organismos en la naturaleza con funciones biológicas especiales. Las NP siempre han sido una fuente de compuestos líderes en el desarrollo de fármacos, especialmente en medicamentos anticancerígenos y antibacterianos. La mayoría de los medicamentos de venta con receta aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se desarrollan a partir de productos naturales o sus derivados, como el producto natural anticancerígeno paclitaxel, aprobado por la FDA en diciembre de 1992 para el tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario, y su derivado docetaxel, que también fue aprobado por la FDA en mayo de 1996, para el tratamiento del cáncer de mama, en fase local tardía tras el fracaso del tratamiento con platino, o del cáncer de pulmón no microcítico metastásico, el cáncer gástrico metastásico y el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello; Vincris, cuya comercialización fue aprobada por la FDA en julio de 1988, se utiliza para tratar el cáncer de vejiga y otros cánceres hematológicos y sólidos, incluido el linfoma de Hodgkin; La FDA también ha aprobado la comercialización de derivados de la camptotecina, como el topotecán (Hycamtin), aprobado por la FDA en 1996 para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón microcítico (CPM) el 25 de febrero de 2011, y el irinotecán (Camptosar, Onifyde), aprobado por la FDA para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico el 14 de junio de 1996; el nuevo fármaco antitumoral ginsenoside Rg3, desarrollado en el país, obtuvo el certificado de nuevo fármaco de la CFDA en 2000. Además, se siguen investigando y desarrollando nuevos derivados de la camptotecina, como DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915, etc., y algunos han sido aprobados para ensayos clínicos.

Este artículo se centrará en el progreso de la investigación de productos naturales con actividad antitumoral angiogénica, y clasificará sus factores de angiogénesis dirigidos (véase la Tabla 1). Espero proporcionar una base teórica para el descubrimiento y desarrollo de fármacos antitumorales dirigidos a la angiogénesis, así como para la investigación de terapias combinadas dirigidas.

Con el estudio en profundidad de las importantes funciones fisiológicas desempeñadas por la angiogénesis en el desarrollo de tumores en los últimos años, así como de los mecanismos moleculares subyacentes a la inhibición de la angiogénesis tumoral por factores angiogénicos dirigidos. Se ha informado de que, tras utilizar fármacos contra factores angiogénicos dirigidos durante un periodo de tiempo, algunos sujetos pueden desarrollar resistencia al tratamiento y desarrollar farmacorresistencia. Los mecanismos actualmente descubiertos de resistencia a la terapia antiangiogénica incluyen la inducción de EMT, la promoción de la diseminación y metástasis de las células cancerosas y la inhibición de la angiogénesis en tejidos normales. Además, la activación de otros factores relacionados con la angiogénesis, como MMP-9, HIF-1, etc., durante la terapia anti VEGF también puede provocar resistencia al fármaco. La existencia de estos problemas limita enormemente la eficacia clínica de los fármacos contra la angiogénesis tumoral.

En comparación con los fármacos de síntesis química, los productos naturales presentan ventajas únicas, como la diversidad de sus estructuras, la multiplicidad de sus componentes y la multiplicidad de sus dianas, lo que los hace más eficaces que los fármacos dirigidos únicamente contra determinados factores angiogénicos. Además, los productos naturales tienen efectos secundarios tóxicos mínimos y una buena tolerancia, lo que los convierte en una importante vía para el desarrollo de nuevos fármacos. En los últimos años, se ha descubierto y desarrollado un número creciente de productos naturales con actividad antiangiogénica como posibles fármacos antitumorales dirigidos. Sin embargo, siguen existiendo muchos problemas, como las dificultades de extracción y procesamiento debidas a la complejidad de los principios activos de los productos naturales, y los mecanismos de acción poco claros. Por lo tanto, (1) modificar la estructura, utilizar tecnología de diseño asistido por ordenador y técnicas novedosas de administración de fármacos para optimizar los defectos de los productos naturales, y proporcionar referencia y asistencia para el desarrollo de fármacos dirigidos contra la angiogénesis basados en productos naturales; (2) utilizar el cribado de alto rendimiento, el análisis genómico y otros métodos para descubrir más productos naturales dirigidos contra la angiogénesis, y llevar a cabo investigaciones en profundidad sobre sus principios activos y mecanismos de acción; (3) en la práctica clínica, la eficacia puede mejorarse combinando productos naturales con radioterapia y quimioterapia. Hoy en día, el mundo natural cuenta con abundantes recursos de productos naturales. Cómo desarrollar y utilizar estos recursos de forma más razonable para maximizar su eficacia sigue requiriendo los esfuerzos conjuntos de los investigadores en futuras investigaciones.