Estudio del mecanismo de la raíz de carambola en la prevención y el tratamiento de la nefropatía diabética basado en la farmacología de red
La nefropatía diabética (ND) es una de las principales complicaciones de la diabetes y la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT) en los países y regiones desarrollados. En la actualidad, se carece de fármacos terapéuticos específicos para la DKD. En la práctica clínica, la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD) se retrasa principalmente mediante el control de la glucemia, la presión arterial, los lípidos sanguíneos y el ácido úrico, así como mediante el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina y fármacos para mejorar la microcirculación renal.

La fitoterapia china ha mostrado buenos efectos en la prevención y el tratamiento de enfermedades complejas debido a sus ventajas de múltiples componentes, vías y dianas. Hemos investigado varias hierbas chinas tradicionales y sus principios activos contra la DKD en una fase inicial, y hemos descubierto que la raíz de Averrhoa carambola L. (RAC), una planta de la familia Oxalis, mostraba buenas ventajas en la prevención y el tratamiento de la DKD, pero el mecanismo de acción no está claro. La farmacología de redes es un método de investigación basado en el holismo y la sistematicidad, que combina dianas farmacológicas con redes de información biológica, de forma similar a los puntos de vista holístico y dialéctico propuestos por la medicina tradicional china. Basándonos en esto, utilizaremos métodos de farmacología de redes para construir dianas comunes entre los principales componentes de la raíz de Populus euphratica y la DKD, y exploraremos el posible mecanismo de acción de la raíz de Populus euphratica en la prevención y el tratamiento de la DKD.

La DKD tiene una elevada tasa de prevalencia y un alto riesgo de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares, lo que constituye un importante factor de riesgo de muerte de los pacientes diabéticos. Sin embargo, debido al complejo mecanismo de la DKD, en la actualidad no se ha producido ningún avance en su tratamiento. Nuestro grupo de investigación ha realizado amplios estudios sobre el tratamiento de la DKD con raíz de nogal en la fase inicial. Se descubrió que la mejora de las complicaciones relacionadas con la diabetes y el daño renal mediante la raíz de carambola y sus principales componentes puede estar relacionada con la regulación de los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo. Investigaciones posteriores revelaron que su mecanismo de aparición puede estar relacionado con múltiples vías de señalización como TLR4/NF - κ B y TGF β/Smad2/3. Sin embargo, el mecanismo de acción específico aún necesita más aclaraciones.

La medicina tradicional china tiene las características de ingredientes complejos y amplios efectos farmacológicos. La prevención y el tratamiento de la DKD mediante la raíz de nogal dependen de cuáles sean los principios activos y sus correspondientes dianas, lo que constituye el centro de nuestra atención. Nuestro grupo de investigación llevó a cabo la extracción, separación, purificación y análisis de los componentes efectivos de las raíces de nogal en la fase inicial, y obtuvo un total de 24 compuestos activos. Entre estos compuestos, descubrimos que el compuesto 2 (ciclohexanediona de la raíz del nogal) desempeña un papel importante en la prevención y el tratamiento de la DKD y es un posible ingrediente activo principal. Sin embargo, es necesario seguir investigando para determinar si otros componentes desempeñan un papel importante en la prevención y el tratamiento de la DKD. Mediante el cribado farmacológico en red, descubrimos que, además de la ciclohexanodiona de las raíces de la carambola, componentes como el glucósido C del melón amargo, el extracto de cereza y los carotenoides también están asociados a múltiples dianas clave de la DKD. Esto nos recuerda que estos componentes también desempeñan un papel importante en la prevención y el tratamiento de la DKD, y que en el futuro será necesaria una mayor verificación.

En cuanto al cribado de dianas clave, identificamos 10 dianas clave, entre ellas la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3), proteína cinasa 1 activada por mitógenos (MAPK1), factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), caspasa 3 (CASP3), oncogén Hras (HRAS) y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Entre estas 10 dianas clave, las MMP2 y MMP9 son miembros importantes de las metaloproteinasas de matriz, siendo sus principales sustratos el colágeno de tipo IV de la matriz extracelular (MEC). Sus funciones están estrechamente relacionadas con el equilibrio dinámico entre la degradación y la remodelación de la MEC. Los pacientes con DKD presentan manifestaciones clínicas tempranas de acumulación de MEC en la membrana basal glomerular y la zona mesangial. Las MMP9, MMP2 y sus factores inhibidores tisulares (TIMP) desempeñan un papel crucial en la degradación de la MEC. Además, MMP9 se une a CD44 para liberar TGF - β 1 almacenado, y MMP9 también puede participar en la angiogénesis mediante la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

El análisis de enriquecimiento KEGG mostró que las dianas clave estaban principalmente enriquecidas en proteoglicanos y tumores, cáncer de vejiga, microARN relacionado con tumores, resistencia a inhibidores de tirosina quinasa EGFR, vía del cáncer, vía de señalización AGE-RAGE en complicaciones de la diabetes, vía de señalización de relaxina (perteneciente a la familia de la insulina), infección por herpesvirus asociada al sarcoma de Kaposi, resistencia endocrina, vía de señalización relacionada con factores inducibles por hipoxia. Entre estas vías de señalización, la vía de señalización AGE-RAGE, la vía de señalización relaxina, la resistencia endocrina, los factores inducibles por hipoxia están estrechamente relacionados con la aparición y el desarrollo de la diabetes.

La vía de señalización AGE-RAGE es un eslabón importante en la aparición y el desarrollo de la nefropatía diabética. Durante la aparición y el desarrollo de la DMDD, AGE-RAGE activa principalmente NF - κ B, provocando la expresión y liberación de un gran número de moléculas de adhesión, factores de crecimiento, citoquinas proinflamatorias, etc., lo que conduce en última instancia a la activación celular crónica y al daño tisular. Nuestra investigación anterior también descubrió que el DMDD, un extracto de raíz de carambola, puede prevenir y tratar las complicaciones relacionadas con la diabetes al inhibir la activación de NF - κ B, aliviando así una serie de daños inflamatorios. El AGE-RAGE también puede estimular la expresión del VEGF, aumentando así la permeabilidad vascular y provocando proteinuria. Además, AGE-RAGE puede estimular la producción de TGF - β 1 e inducir un aumento de la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos MCP-1, lo que conduce a la aparición y el desarrollo de DKD. Verificamos esta vía de señalización mediante experimentos con animales. La expresión proteica de TGF β 1 y NF - κ B fue significativamente regulada al alza en el grupo modelo de diabetes. Tras la intervención del extracto de raíz de carambola, sus niveles de expresión se redujeron y mostraron una tendencia dependiente de la dosis, lo que sugiere que la vía de señalización AGE-RAGE desempeña un papel importante en la prevención y el tratamiento de la DKD mediante el extracto de raíz de carambola.

En resumen, este estudio utilizó métodos de farmacología de red para detectar los principales ingredientes activos que ejercen efectos farmacológicos en las raíces de nogal, incluyendo ciclohexanediona, glucósido C de melón amargo, extracto de flor de cerezo y carotenoides. Estos ingredientes activos participan principalmente en la vía de señalización AGE-RAGE, la vía de señalización Relaxin, la vía de señalización de resistencia a la insulina y la vía de señalización del factor inducible por hipoxia para prevenir y tratar la DKD a través de objetivos clave como MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA y CASP3. A través de este estudio, se dilucidaron preliminarmente los principales componentes farmacológicos, dianas y vías relacionadas de la raíz de Populus euphratica en la prevención y el tratamiento de la DKD. Estos estudios no sólo validan mutuamente la investigación previa de nuestro grupo de investigación, sino que también proporcionan ideas y direcciones para más investigaciones posteriores.