Cribado virtual de acoplamiento molecular de inhibidores específicos de JAK3 basados en la base de datos TCMSP
Las Janus quinasas (JAK) pertenecen a la familia de las tirosina quinasas intracelulares, formada por cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Desempeñan un papel central en el proceso de señalización de muchos receptores de citocinas. Mediante la activación de genes diana aguas abajo a través de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), ejercen sus efectos reguladores sobre las funciones biológicas celulares. La vía de señalización JAK-STAT interviene en importantes procesos biológicos como la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la regulación inmunitaria. La activación anormal de la vía de señalización JAK-STAT puede acelerar el proceso de proliferación de las células cancerosas, como la leucemia promielocítica aguda, cuya línea celular HT93A induce la diferenciación y activa JAK-STAT, lo que conduce a una proliferación acelerada. El canal JAK-STAT también es activado por la NADPH oxidasa, que reduce el nivel de expresión del receptor X hepático, afecta en gran medida a la expresión del casete de unión a adenosín trifosfato ATP (AB-CA1), inhibe la excreción de colesterol de las células espumosas THP-1 y conduce a la patogénesis de la aterosclerosis. En la actualidad, la investigación en el campo de la medicina se centra principalmente en el cáncer, la inflamación y las enfermedades cardiovasculares, entre las cuales las enfermedades inflamatorias incluyen principalmente la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn.
Como proteína importante en el cuerpo humano, la proteína JAK tiene muchos inhibidores de moléculas pequeñas diseñados para dirigirse a ella. Sin embargo, la mayoría de ellos se encuentran en distintas fases de investigación clínica debido a su baja biodisponibilidad oral y a su escasa selectividad. Hasta ahora, sólo dos inhibidores de la JAK han sido aprobados por las autoridades reguladoras para su comercialización. El tofacitinib es un nuevo inhibidor JAK1/3 desarrollado por Pfizer Inc. en Estados Unidos. Fue aprobado para su comercialización por la FDA estadounidense el 6 de noviembre de 2021, y posteriormente por la PMDA japonesa el 25 de marzo de 2013. El tofacitinib, como inhibidor JAK de primera generación, bloquea la transducción de señales de citocinas inhibiendo las señales descendentes de los receptores citoplasmáticos, interfiriendo así en la vía de señalización JAK-STAT y afectando a la transcripción del ADN. Ha desempeñado un papel importante en la lucha contra la proliferación y los efectos antiinflamatorios. Aunque el fármaco se ha utilizado ampliamente en la práctica clínica y tiene buenos efectos terapéuticos, también ha producido reacciones adversas, como molestias gastrointestinales, náuseas, vómitos, anemia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, elevación de las enzimas hepáticas y los lípidos sanguíneos y, en casos graves, dificultad respiratoria. No sólo eso, la combinación de tofacitinib con inmunosupresores potentes como el tacrolimus y la ciclosporina también aumenta el riesgo de inmunosupresión, lo que conduce a la exacerbación de los efectos secundarios del fármaco.

JAK3 es el único miembro de la familia JAK asociado a la cadena c del receptor gamma de citocinas. Debido al papel extremadamente importante de JAK3 en la señalización de citocinas y a su expresión sólo en tejidos específicos, la inhibición de la actividad de JAK3 conduce a la supresión inmunitaria sin causar más cambios fisiológicos anormales, lo que convierte a JAK3 en una diana importante para el estudio de inmunosupresores. Por lo tanto, sigue siendo urgente desarrollar fármacos inhibidores de JAK3 con efectos terapéuticos definidos y efectos secundarios tóxicos leves. Mediante el cribado virtual de acoplamiento molecular, se espera obtener inhibidores específicos de JAK3 a partir de pequeñas moléculas de componentes de la medicina tradicional china con sitios de unión similares al tofacitinib.

Los resultados de acoplamiento anteriores muestran que la capacidad de unión de la molécula pequeña ácido glutárico, ácido fólico, secologanina, crotonósido, 2-O - (β - D-glucopiranosil) - ácido ascórbico (2-O - (β - D-glucopiranosil) - ácido ascórbico), triptamina, y vulganthin-I, que son ingredientes herbales chinos, a la JAK3 quinasa es más fuerte que la del Tofacitinib, y pueden ser utilizados como candidatos a inhibidores de la JAK3 quinasa. Un análisis resumido de los sitios de unión reveló que los residuos de aminoácidos Arg935, Asp967, Lys830, Ala966, y Asn954 en la cavidad activa de la JAK3 quinasa son propensos a formar enlaces de hidrógeno con los átomos H y O de los inhibidores de moléculas pequeñas, lo cual es crucial para el desarrollo y diseño de inhibidores de JAK3.
Entre las siete moléculas pequeñas, la secologanina tiene poca afinidad de unión con otras proteínas de la familia JAK y muestra una alta selectividad para unirse a las proteínas JAK3. Tiene el valor de una mayor investigación y diseño como inhibidor específico de la JAK3 quinasa. El glucósido de Malvaceae se encuentra en plantas como la madreselva y Malvaceae. La madreselva (Lonicera japonica Flos) es una medicina tradicional china que tiene efectos inmunizantes, antitumorales, hipoglucemiantes, antiinflamatorios y antipiréticos. Tiene una larga historia de uso medicinal y una amplia gama de aplicaciones clínicas; se ha descubierto que Strychnosnux vomica L. afecta a la vía JAK-STAT asociada a la aparición de la artritis reumatoide. Según los resultados de este estudio, la catarrhizina puede tener un mecanismo farmacológico similar al del tofacitinib, que inhibe la fosforilación de JAK al unirse a la proteína JAK3, inhibiendo así la fosforilación de STAT, bloqueando la vía de señalización JAK-STAT, inhibiendo la síntesis y secreción de diversas citoquinas inflamatorias y logrando efectos antiinflamatorios y de regulación inmunitaria. El tofacitinib puede ejercer efectos inhibidores tanto sobre las quinasas JAK1 como JAK3, mientras que la unión del kaempferol a JAK3-STAT es altamente selectiva, lo que lo hace más específico como inhibidor de la quinasa JAK3. Además, la paeoniflorina es también un componente de uso común en la medicina tradicional china, como la madreselva, que tiene las características de ser verde, de fácil accesibilidad y de efectos secundarios tóxicos mínimos. Merece la pena seguir investigándola como inhibidor específico de JAK3.