La regulación de la vía de señalización ERK/P27Kip1 mediante isorquincofilina mejora la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones
La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial crónica caracterizada por la proliferación anormal de fibroblastos pulmonares, la acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC), el daño inflamatorio y la destrucción de la estructura tisular, que en última instancia conducen a la formación de cicatrices pulmonares, disfunción pulmonar e insuficiencia respiratoria. En la patogénesis de la fibrosis pulmonar (FP) intervienen diversos factores, como el estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria, la proliferación y activación de fibroblastos y el depósito anómalo de MEC. Y lo que es más importante, el proceso de proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares en miofibroblastos (MFb) puede ser la clave de la formación de la fibrosis pulmonar. Numerosos estudios han demostrado que, bajo la estimulación de citoquinas como el factor de crecimiento transformante - β 1 (TGF - β 1), los fibroblastos pulmonares pueden proliferar y diferenciarse en MFb positivos para la actina muscular lisa alfa (α - SMA). La MFb, a través de su síntesis de una gran cantidad de ECM y factores pro fibróticos, se considera un mecanismo patogénico clave para la progresión de la fibrosis pulmonar. Por lo tanto, explorar los mecanismos de proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares e identificar sus dianas inhibitorias puede ser una estrategia potencial para aliviar la fibrosis pulmonar.

La isorhinofilina (IRN) es un alcaloide indólico tetracíclico aislado de la medicina tradicional china Hook Vine. Estudios anteriores han descubierto que la IRN tiene diversos efectos, como antioxidante, antiinflamatorio, anti proliferativo y neuroprotector. Guo et al. descubrieron que el IRN alivia la hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotalina inhibiendo la proliferación de las células musculares lisas de la arteria pulmonar y reduciendo la remodelación vascular pulmonar. Otras investigaciones han descubierto que el IRN tiene cierto efecto paliativo sobre el asma bronquial al inhibir la proliferación de las células musculares lisas bronquiales. Las últimas investigaciones han descubierto que la isorquincofilina tiene cierto efecto protector sobre la lesión pulmonar inducida por sílice en ratones. Nuestra investigación anterior encontró que los alcaloides de mimosa pueden inhibir significativamente la proliferación y diferenciación de fibroblastos pulmonares inducida por TGF - β 1 mediante la inhibición de la fosforilación de proteínas quinasas reguladas extracelularmente 1/2 (ERK1/2) y upregulating la expresión de p27Kip1. IRN inhibe significativamente la proliferación de miocitos ventriculares de rata neonatal inducida por la angiotensina II (AngII) mediante la supresión de la fosforilación de ERK1 / 2. Sobre la base de los antecedentes de investigación anteriores, este estudio tiene como objetivo explorar el efecto anti-FP y el mecanismo de IRN dirigiéndose a las vías de señalización ERK1/2 y p27Kip1, proporcionando nuevas ideas para la investigación y el desarrollo de la medicina tradicional china con efectos anti-FP.

La fibrosis pulmonar es una enfermedad intersticial progresiva caracterizada por la proliferación excesiva de fibroblastos y el depósito de matriz extracelular, lo que en última instancia conduce a la destrucción de la estructura pulmonar y la formación de lesiones fibróticas, con un mal pronóstico. En la actualidad, los principales fármacos utilizados para tratar la fibrosis pulmonar son los glucocorticoides y los inmunosupresores, pero tienen graves efectos secundarios. En los últimos años, con la continua profundización de la investigación sobre la fibrosis pulmonar, han aumentado gradualmente la exploración y la aplicación del uso de la medicina tradicional china para tratar la fibrosis pulmonar. La medicina tradicional china y sus principios activos han demostrado una buena actividad contra la fibrosis pulmonar al reducir la expresión de factores inflamatorios, inhibir la proliferación de fibroblastos pulmonares, inducir la apoptosis de los fibroblastos pulmonares y bloquear el proceso de fibrosis. Pueden mejorar eficazmente los síntomas de la fibrosis y retrasar la progresión de la enfermedad. Estudios anteriores han descubierto que los monómeros de alcaloides de la medicina tradicional china, como la metilprednisolona y la oximatrina, tienen ciertos efectos en el alivio de la fibrosis pulmonar. Nuestro grupo de investigación también descubrió en la fase inicial que los alcaloides de la mimosa y la rutaecarpina tienen cierto efecto aliviador de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Otros estudios han demostrado que los medicamentos chinos tradicionales como Danshensu y Danshensu B mejoran la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina al inhibir la proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares. Estudios anteriores han descubierto que el IRN alivia la HAP inducida por MCT al inhibir la proliferación de las PASMC y reducir la remodelación vascular pulmonar, y tiene cierto efecto aliviador sobre el asma bronquial al inhibir la proliferación de las células musculares lisas bronquiales. Sin embargo, en este estudio se observó que tras 21 días de tratamiento con IRN, la deposición de colágeno y la expresión de colágeno I en el tejido pulmonar de ratones PF se redujeron significativamente, la expresión de α SMA se redujo significativamente y el grado de lesión pulmonar se redujo significativamente. Otros experimentos in vitro revelaron que IRN puede inhibir significativamente la proliferación inducida por TGF - β 1 de fibroblastos de pulmón, reducir significativamente la migración celular inducida por TGF - β 1, y en diversos grados inhibir la expresión de TGF - β 1 inducida por alfa SMA y colágeno I en fibroblastos de pulmón. Estos resultados sugieren que la isorhinofilina puede mejorar la fibrosis pulmonar inducida por BLM mediante la inhibición de la proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares.

Las investigaciones han demostrado que la proliferación, migración y diferenciación de los fibroblastos pulmonares hacia MFb desempeñan un papel importante en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Entre ellos, el TGF - β 1 desempeña un papel clave en la proliferación y diferenciación de los fibroblastos hacia MFb. La investigación ha encontrado que el TGF - β 1 puede promover la proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares mediante la activación de la vía de señalización Smad, y también puede inducir la proliferación y diferenciación de los fibroblastos pulmonares mediante la activación de la vía de señalización MAPK. La proteína inhibidora de la cinasa dependiente de ciclina p27Kip1 es un miembro de la familia Cip/Kip de inhibidores de CDK y un regulador negativo de la proteína cinasa CDK2/ciclina E. Puede bloquear el ciclo celular en la fase G0/G1. El nivel de p27Kip1 es relativamente alto en la fase G0/G1 del ciclo celular. Bajo estimulación mitótica, p27Kip1 se degrada rápidamente, permitiendo que CDK2/ciclina E promueva la proliferación celular. Nuestro grupo de investigación encontró que el TGF - β 1 induce la proliferación y la diferenciación de los fibroblastos pulmonares mediante la regulación al alza del nivel de fosforilación de ERK1 / 2 y la inhibición de la expresión de p27Kip1, mientras que el inhibidor de ERK1 / 2 PD98059 inhibe la proliferación y la activación de los fibroblastos pulmonares inducida por TGF - β 1 mediante la inhibición de la fosforilación de ERK1 / 2 y la regulación al alza de la expresión de p27Kip1. Mientras tanto, también encontramos que los alcaloides de mimosa inhibieron la proliferación inducida por TGF - β 1 y la activación de los fibroblastos pulmonares mediante la regulación al alza de la expresión de p27Kip1. Estudios anteriores han encontrado que IRN alivia la HAP inducida por MCT mediante la inhibición de la fosforilación de ERK1 / 2 y la regulación al alza de la expresión de p27Kip1, suprimiendo así PASMC inducida por el factor activador de plaquetas. Otras investigaciones también han descubierto que el IRN inhibe el desarrollo de la hipertrofia miocárdica mediante la supresión de la vía de señalización MAPK. Este estudio encontró que la administración de IRN durante 3 semanas redujo significativamente la expresión de TGF - β 1 en el tejido pulmonar de ratones con fibrosis pulmonar, inhibió la fosforilación de ERK1 / 2, reguló al alza la expresión de p27Kip1, y reguló a la baja la expresión de CDK2/ciclina E1. Otros experimentos in vitro revelaron que IRN puede inhibir significativamente TGF - β 1 inducida por la fosforilación de ERK1 / 2, significativamente regular al alza la expresión de p27Kip1, y significativamente regular a la baja la expresión de CDK2/ciclina E1. Estos resultados sugieren que IRN puede inhibir la proliferación y diferenciación de fibroblastos pulmonares mediante la regulación de ERK/p27Kip1.

En resumen, nuestro estudio sugiere que el IRN puede inhibir la transformación de fibroblastos en miofibroblastos mediante la supresión de la vía de señalización ERK y la regulación al alza de la expresión de p27Kip1, aliviando así la FP inducida por BLM. Este estudio proporciona nuevas bases teóricas para la aplicación clínica de IRN y nuevas ideas para el tratamiento de la PF.