Avances en la investigación sobre la regulación de la hiperfosforilación de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer mediante la medicina tradicional china
En la actualidad, el patrón demográfico mundial muestra una tendencia al envejecimiento, y la incidencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) aumenta año tras año. En 30 años, el número total de pacientes ancianos con demencia en todo el mundo alcanzará los 138 millones, y la gran mayoría serán pacientes con EA. Afectado por la actual epidemia de nuevos coronavirus, el número de trabajadores de enfermería para pacientes con EA ha disminuido drásticamente, aumentando la presión del enorme grupo de pacientes con EA sobre los individuos, las familias y toda la sociedad. El inicio y la progresión de la EA aún no son controlables, y los trastornos emocionales y cognitivos progresivos, así como el deterioro de la memoria, son sus manifestaciones clínicas más significativas. La sobrefosforilación de la proteína tau es el principal factor que da lugar a los ovillos neurofibrilares (NFT), que son la principal característica patológica de la EA. La proteína tau es una proteína asociada a microtúbulos que se une a éstos para mantener su estabilidad estructural y su función fisiológica. Las treoninas (Thr), serinas (Ser) y tirosinas (Tyr) localizadas en la proteína tau se denominan sitios de fosforilación, que sufren fosforilación bajo la acción de quinasas para formar proteína tau fosforilada; la proteína tau fosforilada se disocia de los microtúbulos unidos, lo que conduce a una disminución de la estabilidad de los microtúbulos y provoca el colapso del citoesqueleto. La proteína tau fosforilada disociada forma una estructura de doble hélice y posteriormente forma NFTs; La fosfatasa puede eliminar los grupos fosfato de la proteína tau fosforilada y restaurar su función fisiológica (ver Figura 1). En resumen, el nivel de fosforilación de la proteína tau depende de la regulación conjunta de la cinasa y la fosfatasa.

La EA pertenece a la categoría de "demencia" en la medicina tradicional china, que tiene las características de diferenciación y tratamiento de síndrome, concepto holístico y combinación de enfermedad y síndrome. El uso de la medicina tradicional china tiene ventajas únicas en la prevención y el tratamiento de la EA. Según los estudios clínicos y con animales existentes, la medicina tradicional china tiene la ventaja de inhibir la hiperfosforilación de la proteína tau a través de múltiples vías en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (véanse las Tablas 1 y 2). Por ejemplo, la medicina tradicional china regula la actividad de quinasas y fosfatasas para reducir los niveles de fosforilación de la proteína tau, frenando así la formación de NFT. Por lo tanto, este artículo explora el mecanismo de intervención de la medicina tradicional china en la hiperfosforilación de la proteína tau y la prevención y el tratamiento de la EA desde la perspectiva de la regulación de quinasas y fosfatasas.

 

Aunque en la actualidad no existe una forma madura de intervenir en el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer, un gran número de experimentos clínicos, animales y celulares con medicina tradicional china han confirmado que tiene un cierto efecto en la intervención sobre la hiperfosforilación de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer. La medicina tradicional china considera que la EA se localiza en el cerebro y está estrechamente relacionada con los cuatro órganos del corazón, el hígado, el bazo y los riñones. Bajo la dirección del corazón, el bazo transporta los nutrientes, el hígado regula el organismo, los riñones almacenan la esencia y los distintos órganos cooperan para garantizar el funcionamiento normal del sistema nervioso. Se ha confirmado que una serie de fórmulas herbales con los efectos de nutrir el hígado y el riñón, nutrir el qi y promover la circulación sanguínea, nutrir la médula y la inteligencia, despejar el calor y desintoxicar tienen un mejor efecto regulador sobre las quinasas. Al debilitar la actividad de quinasas como GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK y regular las vías de señalización correspondientes, se inhibe la fosforilación de los sitios correspondientes de la proteína tau, frenando así la conversión de la proteína tau en proteína tau fosforilada. Aunque todavía no es posible detectar completamente los sitios de fosforilación de la proteína tau fosforilada, pueden demostrarse las diferencias en los efectos de las distintas quinasas sobre la fosforilación de la proteína tau. Además, la "teoría del síndrome sanguíneo" afirma: "Si hay estasis sanguínea en el corazón, también puede causar olvido". Se cree que la estasis sanguínea es uno de los principales factores patogénicos de la EA. Los experimentos han demostrado que las recetas con los efectos de tonificar el qi, promover la circulación sanguínea, calentar el yang y eliminar la estasis sanguínea tienen mejores efectos terapéuticos en la EA, especialmente en la regulación de la fosforilación excesiva de la proteína tau; Puede regular directamente la actividad de la fosfatasa, aumentar el efecto de desfosforilación en la proteína tau fosforilada, reducir la producción de NFT y prevenir y tratar la EA. Además, en los "Registros secretos de la Cámara de Piedra" se afirma: "La flema es lo más abundante, y el estancamiento lo más profundo". Durante la dinastía Qing, Chen Shiduo creía que el "estancamiento" estaba estrechamente relacionado con la "flema". Los experimentos han demostrado que las fórmulas con los efectos de tonificar el hígado y los riñones, nutrir el qi y el yang, promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, y resolver la flema y abrir los orificios tienen un efecto regulador conjunto sobre las quinasas y las fosfatasas. Debido al efecto de fosforilación más fuerte de GSK-3 β en las quinasas y el efecto de desfosforilación más fuerte de PP2A en las fosfatasas, la mayoría de los estudios se centran en GSK-3 β y PP2A como los principales objetivos de detección para revelar el mecanismo de la regulación de múltiples vías de la medicina tradicional china de la fosforilación de la proteína tau.

La medicina tradicional china puede regular el nivel de fosforilación de la proteína tau afectando a las quinasas, a las fosfatasas o a ambas, logrando el objetivo de prevenir y tratar la EA. En cuanto a la investigación actual sobre la medicina tradicional china, el autor cree que todavía se puede avanzar en los siguientes aspectos: (1) El tratamiento de la medicina tradicional china tiene las características de la diferenciación y el tratamiento del síndrome, que pueden reflejarse en el proceso de diferenciación de la enfermedad en un gran número de experimentos, pero las características de la diferenciación del síndrome no se han demostrado plenamente. Por lo tanto, el contenido de la diferenciación del síndrome para los sujetos experimentales se puede añadir en los experimentos con animales; (2) La medicina tradicional china y las recetas compuestas tienen un efecto terapéutico definido en la EA, pero debido a su compleja composición, el mecanismo de acción aún no se ha dilucidado, y su credibilidad de promoción es baja. La tecnología moderna de investigación médica puede combinarse con la medicina tradicional china para la prevención y el tratamiento de la EA. Por un lado, se pueden purificar y analizar los ingredientes eficaces de la medicina tradicional china y, por otro, se pueden explorar las reglas de compatibilidad de la medicina tradicional china para regular las quinasas y las fosfatasas, intentando explicar el significado de la compatibilidad de los fármacos a nivel molecular; (3) Múltiples tipos de quinasas y fosfatasas exhiben una interacción en forma de red para regular el nivel de fosforilación de la proteína tau. Sin embargo, actualmente, en el mismo experimento, debido a la detección incompleta de los tipos de quinasas y fosfatasas y los sitios de fosforilación de la proteína tau fosforilada, no es suficiente para construir una comprensión global de los efectos de la medicina tradicional china sobre las quinasas y fosfatasas. Al aumentar los tipos de quinasas y fosfatasas detectadas, así como los sitios de fosforilación de la proteína tau fosforilada, se pueden encontrar más pruebas suficientes para demostrar la red como el sistema de regulación de la medicina tradicional china sobre las quinasas y fosfatasas; (4) Algunos estudios sólo analizan cuantitativamente la proteína tau y la proteína tau fosforilada, descuidando la detección de enlaces intermedios (quinasas, fosfatasas, u otros indicadores), lo que resulta en la falta de cadenas de pruebas y sólo mostrar los resultados sin elaborar sobre las razones. En investigaciones posteriores, la detección de pruebas intermedias puede añadirse adecuadamente para formar una cadena de pruebas completa; (5) Un gran número de experimentos clínicos y con animales han demostrado que la medicina tradicional china tiene mejores efectos terapéuticos, pero los efectos secundarios tóxicos de la medicina tradicional china aún no están claros. Se recomienda aumentar los experimentos toxicológicos sobre la medicina tradicional china relacionada para proporcionar una orientación más segura para su uso clínico.