Mecanismo del 6-gingerol en la mejora de los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos en mioblastos L6 basado en la investigación farmacológica en red.
La desregulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, como característica importante de las enfermedades metabólicas, pone en grave peligro la salud humana. Con el rápido aumento de la dieta rica en grasas o azúcares, la obesidad, la diabetes, la hipertensión, la dislipidemia, el hígado graso no alcohólico, la aterosclerosis y otras enfermedades relacionadas con el metabolismo de la glucosa y los lípidos han atraído cada vez más atención. La resistencia a la insulina (RI) es una de las principales patologías centrales del metabolismo de la glucosa y los lípidos, comúnmente presente en pacientes con metabolismo anormal de la glucosa y los lípidos. El músculo esquelético es un lugar importante del metabolismo energético del cuerpo y el principal órgano de consumo de glucosa. Alrededor del 80% de la captación de glucosa y el consumo de ácidos grasos provocados por la estimulación de la insulina se completan en el músculo esquelético. Por lo tanto, el tejido muscular esquelético desempeña un papel importante en la resistencia a la insulina y es un tejido periférico clave para regular el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Los estudios han demostrado que el trastorno del suministro de energía mitocondrial muscular, el aumento del consumo de ácidos grasos y la reducción de la oxidación están estrechamente relacionados con trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, como el depósito de lípidos, la IR, la diabetes de tipo 2 (DMT2). El establecimiento de un modelo de trastorno del metabolismo de la glucosa y los lípidos mediante la estimulación de mioblastos de rata L6 con ácidos grasos libres se ha aplicado en la evaluación de diversos fármacos hipoglucemiantes y reductores de lípidos potenciales. Sin embargo, debido al complejo mecanismo regulador del metabolismo de la glucosa y los lípidos, el objetivo único del tratamiento farmacológico y el riesgo de reacciones adversas, encontrar fármacos seguros, eficaces y completos para mejorar los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos siempre ha sido un problema difícil de resolver para los médicos clínicos. La medicina tradicional china tiene características y ventajas evidentes en la prevención y el tratamiento de los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, con características como la multiobjetivo, la multivía, la potenciación sinérgica y la interacción sinérgica.

La Medicina Tradicional China considera que las enfermedades relacionadas con los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos pertenecen a las categorías de calmar la sed, prurito de bazo, turbidez de flema, fatiga, cicatrices de síntomas y acumulación. Son un grupo de síndromes causados por disfunciones orgánicas y pérdidas de líquidos corporales debidas a transfusiones. Los lípidos sanguíneos y el azúcar en sangre son como la sangre nutritiva y los fluidos corporales, que son sustancias refinadas producidas por la transformación del agua y los granos. En condiciones fisiológicas, los órganos funcionan bien, y la esencia del agua y los granos impregna los vasos sanguíneos, calentando la piel y nutriendo los órganos y los huesos. Comer en exceso grasa, vino dulce y meloso, sentarse durante mucho tiempo y acostarse durante mucho tiempo puede dañar el temperamento, el bazo no disipa la esencia, la esencia no puede subir a los pulmones e ir a las cien venas, la esencia de agua y grano permanece inalterada, la tierra se bloquea y la madera se estanca, el estancamiento se convierte en calor, el consumo de gas perjudica al fluido corporal, el gas claro no sube, el yin turbio no baja, la acumulación de humedad genera flema, y la retención de flema causa fatiga. La flema turbia y la adicción provocan un aumento del azúcar y los lípidos en la sangre debido a la inhibición de los meridianos y las vísceras, que es la causa básica y la patogénesis de las enfermedades relacionadas con el trastorno del metabolismo de la glucosa y los lípidos. El jengibre es el rizoma de Zingiber officinale Rosc, una planta de la familia del jengibre. El jengibre es uno de los condimentos más utilizados en el mundo y también una de las hierbas más empleadas en la medicina tradicional. La medicina tradicional china considera que el jengibre tiene un sabor acre y puede dispersar la flema, regular los meridianos del bazo, el estómago y los pulmones, calentar el centro y disipar el frío, secar la humedad y eliminar la flema. Se utiliza mucho para regular el bazo y el estómago y tratar la flema y la humedad. El jengibre puede mejorar el metabolismo de los lípidos y tiene un buen efecto hipolipemiante. El 6-gingerol del jengibre tiene una gran actividad biológica en la reducción de lípidos. Nuestras investigaciones anteriores han demostrado que el 6-gingerol puede mejorar significativamente el hígado graso, la deposición de lípidos, la función mitocondrial, la hipertrigliceridemia y la sensibilidad a la insulina en ratas inducidas por alta fructosa y envejecimiento. Pournaderi et al. descubrieron que el 6-gingerol, como principal ingrediente activo del jengibre, tiene importantes efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Algandaby et al. señalaron que el efecto antiinflamatorio del 6-gingerol puede prevenir y tratar la fibrosis hepática en ratas. Saravanan et al. descubrieron que el 6-gingerol reduce la obesidad inducida por una dieta rica en grasas regulando la distribución de lípidos y ajustando los niveles de insulina, leptina, amilasa y lipasa.

Aunque se han publicado numerosos informes que indican que el 6-gingerol puede mejorar los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, sus dianas específicas y mecanismos de acción siguen sin estar claros. Con el desarrollo de la bioinformática, la exploración de dianas farmacológicas basada en la farmacología de redes se ha convertido en un campo de investigación emergente. Este estudio combina la farmacología de redes con experimentos in vitro para investigar la diana y el mecanismo del 6-gingerol en el tratamiento de los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos en mioblastos de rata L6 inducidos por alto contenido en fructosa y ácido oleico.

El trastorno del metabolismo de la glucosa y los lípidos es una enfermedad en la que intervienen factores hereditarios, ambientales, espirituales, dietéticos y de otro tipo. En su mecanismo intervienen principalmente el trastorno inmunitario neuroendocrino, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la reacción inflamatoria, el desequilibrio de la flora intestinal, etc. Las principales manifestaciones clínicas son hiperglucemia, dislipidemia, hígado graso, sobrepeso, hipertensión, aterosclerosis, etc. Este estudio construyó una red de regulación génica para los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos causados por el 6-gingerol y descubrió que la vía de señalización PI3K-AKT está estrechamente relacionada con la diana del 6-gingerol. Más mapeo de genes reveló que la vía PI3KAKT, mTOR, ERK, y NF - κ B-p65 pueden ser objetivos importantes para la acción de 6-gingerol.

La vía de señalización PI3K-AKT es la principal vía de señalización activada por la insulina. Una vez que la insulina activa esta vía, induce reacciones en cascada de proteínas corriente abajo y participa en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. PI3K activa AKT, que fosforila sustratos aguas abajo implicados en la regulación de diversas funciones celulares, como la apoptosis, el metabolismo y la progresión del ciclo celular. Cuando el organismo se encuentra en estado de IR, la transducción de esta vía de señalización también se ve afectada, y las vías de transducción funcionales relacionadas se debilitan o bloquean. Los niveles de fosforilación de los sustratos del receptor de insulina (IRS), PI3K y proteínas AKT en la vía están regulados a la baja. El deterioro de la vía PI3K-AKT se asocia con el desarrollo de obesidad y alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Los resultados de este estudio mostraron que, en comparación con el grupo de control, el nivel del gen AKT y la fosforilación de la proteína estaban regulados a la baja en el grupo modelo; en comparación con el grupo modelo, el nivel del gen AKT y el nivel de fosforilación de la proteína estaban regulados al alza en el grupo de tratamiento; no hubo diferencias significativas en el gen PI3K entre los grupos, y en comparación con el grupo modelo, el nivel de proteína PI3K estaba significativamente regulado al alza en el grupo de tratamiento. Esto sugiere que el 6-gingerol puede superar los daños en la vía de señalización de la insulina y mejorar los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos mediante la regulación de la vía PI3K-AKT. La MTOR es una serina/treonina quinasa de 289 kD, una vía descendente de la PI3K-AKT y un importante vínculo molecular entre los nutrientes esenciales y los procesos metabólicos para el crecimiento celular. Las investigaciones han demostrado que en un entorno rico en grasas, el nivel de fosforilación de mTOR aumenta. La inhibición de la fosforilación de mTOR puede promover la activación de las vías de señalización de la autofagia y mejorar la resistencia a la insulina, mejorando así los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Yu et al. demostraron que el 6-gingerol inhibe la expresión de p-mTOR. Los resultados de este estudio mostraron que, en comparación con el grupo de control, el grupo modelo tenía pmTOR regulado al alza; en comparación con el grupo modelo, la administración de p-mTOR estaba regulada a la baja, lo que sugiere que el 6-gingerol puede inhibir la fosforilación de mTOR para mejorar los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos.

Nishi et al. descubrieron que el desequilibrio del metabolismo lipídico a largo plazo puede provocar la distribución ectópica de grasa (lipotoxicidad) en órganos periféricos, incluidos los riñones, el corazón y los músculos esqueléticos, acelerando así la inflamación y la enfermedad periféricas. Las investigaciones han demostrado que la deposición ectópica de lípidos en el músculo esquelético puede favorecer la aparición de inflamaciones. En los últimos años, cada vez hay más pruebas de que existe una posible relación entre la inflamación crónica de bajo grado y los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos (como la resistencia a la insulina, la obesidad aparente y la diabetes de tipo 2), que están relacionados con la producción anormal de factores inflamatorios. Los niveles elevados de citocinas inflamatorias pueden afectar a las moléculas de señalización de la insulina y los lípidos, provocando alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Longo et al. también descubrieron que los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos pueden mejorarse mejorando la inflamación y la sensibilidad a la insulina en los tejidos. Las investigaciones han demostrado que la transcripción de genes y la expresión de citoquinas inflamatorias requieren la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF - κ B), estando la activación del NF - κ B asociada a la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK). NF - κ B es un factor de transcripción eucariota asociado al estrés oxidativo, y p65 es una subunidad importante implicada en la activación de NF - κ B. El NF - κ B activado entra en el núcleo e induce la expresión de muchos genes implicados en la regulación inmunitaria innata y adaptativa, la adhesión celular, la respuesta inflamatoria y los mecanismos antiapoptóticos. La vía MAPK desempeña un papel importante en la respuesta inflamatoria, incluida la reacción en cascada mediada por p38 MAPK y ERK. La activación de esta vía de señalización está relacionada con el aumento de la liberación de factores inflamatorios como el TNF - α causado por la activación de la vía NF - κ B, exacerbando así la respuesta inflamatoria. En la actualidad, múltiples experimentos in vitro e in vivo han demostrado que los ingredientes activos del jengibre ejercen fuertes efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de NF - κ B y la fosforilación de MAPK. NF - κ B puede mediar en la regulación de varios mediadores inflamatorios, incluyendo TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8, etc. La investigación también ha demostrado que 6-gingerol extraído de jengibre comestible tiene efectos anti-inflamatorios. Este estudio encontró que en comparación con el grupo control, los niveles de proteína de la IL-1 β, TNF - α, p-ERK, y p-NF - κ Bp65 fueron regulados al alza en el grupo modelo; Después de la administración, esta situación se invirtió, lo que indica que 6-gingerol puede mejorar la glucosa y trastornos del metabolismo de lípidos mediante la regulación de los niveles post-traduccionales de ERK y NF - κ B-p65, el bloqueo de los factores pro-inflamatorios IL-1 β y TNF - α, y la reducción de la inflamación.

En resumen, el 6-gingerol puede inhibir la fosforilación de las proteínas ERK y NF - κ B-p65, reduciendo así las respuestas inflamatorias y mejorando la resistencia a la insulina mediante la regulación del eje PI3K/AKT/mTOR. Este estudio dilucidó los objetivos potenciales de 6-gingerol en el tratamiento de trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, proporcionando una base teórica para la aplicación clínica de 6-gingerol.