Epimedium inhibe la supervivencia y migración de células de carcinoma basocelular a través de la vía de señalización Hedgehog
El carcinoma basocelular representa aproximadamente el 80% de los cánceres de piel no melanoma y es el cáncer más frecuente en todo el mundo. La mayoría de los carcinomas basocelulares pueden curarse mediante cirugía, pero en el caso de los carcinomas basocelulares avanzados o progresivos, la cirugía y/o la radioterapia pueden resultar inadecuadas e incluso causar una pérdida significativa de función o aspecto. Aunque los fármacos quimioterápicos a base de platino tienen una importante actividad antitumoral, no se producen cambios significativos en la tasa de supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, es necesario buscar un nuevo método de tratamiento que pueda mejorar el pronóstico del carcinoma basocelular. El carcinoma basocelular se origina en la epidermis folicular o en los queratinocitos basales de los folículos pilosos. En el 95% de los carcinomas basocelulares esporádicos, la vía de señalización Hedgehog (Hh) está anormalmente activada. Una gran cantidad de datos de investigación ha demostrado que los inhibidores de la vía de señalización Hh son opciones de tratamiento muy eficaces para pacientes con carcinoma basocelular refractario e inoperable, pero también es frecuente interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos del fármaco. Por lo tanto, el desarrollo de un nuevo inhibidor seguro y eficaz de la vía de señalización Hh mejorará significativamente las perspectivas terapéuticas actuales y futuras del carcinoma basocelular. La icaritina es el principal componente monomérico activo del Epimedium, una planta perteneciente al género Epimedium de la familia de las Berberidáceas. En los últimos años, se ha estudiado ampliamente el efecto antitumoral de la icariina, que puede inhibir diversas actividades tumorales malignas como el cáncer de cuello de útero, el cáncer de esófago, el melanoma, etc. a través de diferentes vías de señalización y dianas celulares. Entre ellas, la vía de señalización Hh desempeña un papel importante en la inhibición de la proliferación, migración e invasión de células madre de cáncer de esófago por icariina. Este estudio se centrará en explorar la actividad contra el carcinoma basocelular de la icariina y su relación con la vía de señalización Hh, con el fin de proporcionar nuevos fármacos potenciales para el tratamiento del carcinoma basocelular.

 

 

La vía de señalización Hh está implicada en diversos comportamientos biológicos, como la iniciación, migración y apoptosis de los tejidos tumorales, y se asocia a la formación y desarrollo de hasta un tercio de los tumores malignos. La proteína Hedgehog está codificada por al menos tres genes en vertebrados: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) y Desert Hedgehog (Dhh). Shh se expresa ampliamente en la piel, el sistema nervioso y el tracto digestivo, actuando sobre dos receptores de membrana celular, Patched (Ptc) y Smothened (Smo). En condiciones fisiológicas normales, los ligandos Hh suelen estar ausentes, y Ptc se une a Smo, inhibiendo la actividad de la proteína Smo e impidiendo así que los factores de transcripción del oncogén asociado al glioma (Gli) (Gli1, GliI2 y Gli3) se transfieran al núcleo. Cuando la proteína Hh se une a Ptc, se libera la inhibición de Smo, lo que permite que la proteína Gli de longitud completa entre en el núcleo y active la transcripción del gen diana corriente abajo. La investigación ha demostrado que hasta 95% de los carcinomas basocelulares presentan una activación anormal de la vía de señalización Hh, con aproximadamente 67% que muestran deficiencia de Ptc y 10% que muestran mutaciones de Smo, lo que conduce a que Gli entre en el núcleo y promueva la división celular y la formación de tumores. Por lo tanto, la inhibición dirigida de la vía de señalización Hh puede suprimir eficazmente el desarrollo del carcinoma basocelular sin efectos significativos sobre las células del tejido normal.
El Epimedium se utiliza a menudo como nutritivo y afrodisíaco en la medicina tradicional asiática, con una amplia gama de capacidades terapéuticas. Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la icariina tiene una amplia gama de actividades antitumorales, actuando a través de diversos mecanismos como la apoptosis, la regulación del ciclo celular, la antiangiogénesis, la anti-metástasis y la regulación inmune. Entre ellos, la inhibición de la vía de señalización Hh es el principal mecanismo por el que la icariina inhibe las células de cáncer de esófago. Este estudio descubrió que la icariina tiene un amplio efecto inhibidor sobre los factores relacionados con la vía de señalización Hh (Hedgehog, Smo, Gli1) en células de carcinoma basocelular A431, al tiempo que media en la apoptosis celular e inhibe su migración. Esto sugiere que la icariina puede ejercer efectos contra el carcinoma de células basales mediante la inhibición de la vía de señalización Hh.
Gli es un miembro central de la vía de señalización Hh, y sus genes diana aguas abajo incluyen los miembros de la vía Ptch1, Ptch2, Gli1, así como el regulador de la apoptosis de las células tumorales Bcl-2, el regulador del ciclo celular CCND2 y factores relacionados con la metástasis celular. La MMP-9 es actualmente una de las metaloproteinasas de matriz más estudiadas, que puede escindir diversas proteínas de la matriz extracelular, regular la remodelación de la matriz extracelular y está estrechamente relacionada con la invasión tumoral, la metástasis y la angiogénesis. Está altamente expresada en tumores como el cáncer de hígado, el carcinoma oral de células escamosas y el neuroblastoma, y está estrechamente relacionada con la vía de señalización Hh. Con el fin de dilucidar la relación entre el efecto inhibidor de la icariina en las células A431 y la vía de señalización Hh, este estudio utilizó GANT 61 para inhibir Gli y lograr el efecto de bloqueo de la vía de señalización Hh. Los resultados mostraron que la expresión de Gli1, Bcl-2, y MMP-9 fue significativamente regulada a la baja, mientras que Bax fue significativamente regulada al alza, y se observó la apoptosis celular y la inhibición de la migración. Epimedium tiene el mismo efecto en la regulación de las citocinas y los comportamientos anteriores, pero cuando se inhibe la vía de señalización Hh, icariin pierde su efecto regulador sobre Bcl-2 y Bax, sólo aumenta ligeramente su efecto inhibidor sobre MMP-9, y la apoptosis celular y la migración no mostraron cambios significativos. Esto indica que la icariina no actuó significativamente sobre las células A431 a través de otras vías de señalización, pero su regulación de MMP-9 puede tener otras vías de señalización, que todavía necesitan más investigación. Investigación. Por lo tanto, se puede considerar que la icariina puede inhibir principalmente la vía de señalización Hh, promover la expresión de factores relacionados con la apoptosis, mediar en la apoptosis de células de carcinoma de células basales, y regular a la baja la expresión de MMP-9, inhibiendo así la migración de células de carcinoma de células basales.
En resumen, este estudio indica que la icariina puede inhibir la capacidad de supervivencia y migración de las células de carcinoma basocelular mediante la supresión de la vía de señalización Hh, proporcionando nuevas ideas y estrategias para su uso como terapia dirigida o adyuvante para el tratamiento del carcinoma basocelular.